Alzheimer

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Tau es central en el espectro genético de Alzheimer – Demencia frontotemporal

Bart Dermaut, Samir Kumar-Singh, Rosa Rademakers, Jessie Theuns,
Marc Cruts and Christine Van Broeckhoven.

En contraste con la común y genéticamente compleja forma senil de la enfermedad de Alzheimer (AD por su sigla en inglés “Alzheimer Disease”), la disección genético molecular de demencias presenilesheredadas ha dado una importante mecánica de entendimiento en la patogénesis de las enfermedades cerebrales degenerativas. Aquí, nos enfocamos en recientes estudios correlativos de genotipo – fenotipo en AD presenil y en el complejo de desórdenes de la Demencia frontotemporal (FTD por su sigla en inglés “Frontotemporal Dementia”). Juntos, estos estudios sugieren que AD y FTD están vinculados en unespectro genético de desórdenes cerebrales preseniles y degenerativos en los cuales Tau parece tener un papel central.

Introducción
A través de la disección genética de la enfermedad de Alzheimer (AD), esperamos aumentar nuestro entendimiento mecanístico de este prevalente e intratable desorden en el cual un conjunto de proteínas intra y extraneuronales (Conocidas como Marañas de Tau y Placasamiloides, respectivamente) se acumulan en el cerebro en degeneración. En particular, estudios genéticos de las raras y genéticamente simples formas de Alzheimer de comienzo temprano o presenil (Con comienzo antes de los 65 años) han llevado a la identificación de varias lesiones en determinados genes en la proteína precusora de amiloides (APP) y las presenilinas (PS). Además, mutaciones en los genesque codifican para los microtúbulos asociados a proteína Tau (MAPT) causan formas dominantes autosómicas de demencia frontotemporal (FTD), una enfermedad cerebral degenerativa que tiene rasgos de sobrelapamiento con AD (Box 1). Colectivamente, el descubrimiento de estas mutaciones ha sido muy instructivo en el delineamiento de nuestra actual mecanística de entendimiento de AD y FTD.

Encontraste, similar a la mayoría de las enfermedades frecuentes, la arquitectura genética de la forma común (Senil o de comienzo tardío) de AD (Sobre los 65 años en aprox. El 90% de los pacientes) es bastante compleja. Hasta el momento el alelo ε4 que codifica para la apolipoproteína E (APOE) es el único factor de riesgo genético bien establecido para el Alzheimer de comienzo tardío, pero el mecanismosubyacente permanece pobremente definido [6-8]. Por otro lado, varios estudios han investigado numerosos loci y genes como candidatos, pero ninguno de estos ha alcanzado la posición establecida de APOE. El estado actual de los candidatos potenciales a genes de riesgo y loci ha sido revisado recientemente de manera extensiva

En esta revisión, nos enfatizamos en que cuidadosos estudioscorrelativos de genotipo – fenotipo – proteotipo, incluyendo investigaciones genético moleculares, bioquímicas neuropatológicas y clínicas de formas heredables de AD y FTD preseniles son útiles como instrumentos en la tarea de definir el completo espectro fenotípico asociado a mutaciones en APP, PS y MAPT y proporcionarán un gran avance nuestro entendimiento de estas enfermedades. Más específicamente,revisamos evidencia reciente de que mutaciones de PS causantes de AD tienen propiedad de pérdida de función intrínseca y que esa pérdida de función de PS juega cierto papel en la FTD y en la neurodegeneración independiente de amiloides. En adición, revisamos recientes estudios que confirmarían el rol genético primario de MAPT en el complejo de desórdenes de FTD y damos una actualización en cuanto auna reciente forma genética de FTD vinculada a la región MAPT con la impactante ausencia de mutaciones demostrables de MAPT y la patología Tau.
Glosario

Angiopatía amiloide cerebral (CAA): CAA es un término histopatológico que se refiere a la deposición de Aβ en las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía), de ese modo hace que los individuos estén predispuestos a hemorragias...
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