Analogos de raloxifen

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Sintesis de Analogos de Raloxifen limitada por el uso complementario de reacciones de Friedel-Crafts y Metilación Para Dirigida

Nuevos analogos heterocíclicos limitados, 2A, B y 3 de raloxifen (1) han sido preparados por complementación de los enfoques de ciclación de friedel-crafts y metilación para dirigida (DreM). El uso de un rearreglo de benzilideno-tiolacton fue exitosamente implementadopara obtener benzotiofenos 13a-c con buenos rendimientos. La desprotección selectiva de 13a y 13b inducida por complejación seguida por triflacion dieron 18 y 23, permitiendo asi el acoplamiento cruzado de susuky-miyaura con el borolano 16 para dar los biariles 19 y 24. El tratamiendo de 19 con BCl3 indujo una ciclación intramolecular Para Friedel-Crafts y la doble desprotección concomitantepara proporcionar análogo 2a, un nuevo 5,6,6,6 heterociclo tetrasulfurado. La exposición de 25 con el exceso del LDA indujo una ciclizacion DreM produciendo el orto-sustituido 5,6,6,6 analogo heterocíclico 26 con un rendimiento del 70%. El tratamiento similar de 13c y 27 produce 30. Representando el nuevo (C4S-C5-C6-C6) 5,5,6,6 sistema anular, el cual fue sujeto a acoplamiento cruzado desusuki-miyaura con 16 para dar el biaril 31 con un rendimiento del 93%; la desprotección proporciono el análogo limitado final.

INTRODUCCION

En 1984, los científicos de Lilly reportaron que la (6-hidroxi-2-(-4-hidroxifenil)benzo(B)thien-3-il)-(4-(2-(1-piperidinil)-etoxi)fenil) metanona exhibía fuerte actividad antagonista de estrógenos, un descubrimiento incisivo que eventualemten guio a la nuevadroga comercial raloxifen (1,figura 2), la cual fue aprobada por la FDA para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas. La evaluación exhaustiva y pruebas químicas están en progreso para evaluar el potencial del raloxifen para la prevención del cáncer de seno, la producción baja de lípidos, control de cáncer uterino y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.Los estudios de modelado molecular en los laboratorios Lilly pusieron los nuevos análogos de raloxifen limitado 2a,b y 3 como candidatos potenciales para evaluación biológica. Aquí reportamos la síntesis eficiente de 2a,b y 3.

RESULTADOS Y DISCUSION

Los planes retrosinteticos para los análogos 2 y 3 fueron previstos a través de la combinación racional de reacciones de Friedel-Crafts, DreM yacoplamiento cruzado de Suzuky-Miyaura. (figura 2). Asi, para 2a, la diseccion de la unión en el C6-C6a predispondría el cierre anular de Friedel-Crafts, favorablemente asistida para la orientación Para del sustituyente OR sobre la ruta b, el precursor 4-aril benzotiofeno derivado de la reaacion de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura. Por otro lado, la consideración de la estrategia Drem implicala ciclizacion dirigida por el grupo de metilación OR dirigida (DMG), ruta c, 5, la ruta alterna d no esta DMG asisitida y es por tanto menos probable. El enfoque a 3, puede ser previsto por la diseccion inicial del reactivo Suzuki-Miyaura 6, el cual forzosamente evita la dicotomía superior y permite la consideración regioseletiva, DreM indujo una cilizacion anular de 5 miembros derivada delbenziofeno 7. (ruta e)

La síntesis de 2 fue iniciada con la preparación de la llave intermedia de benciofenos 13 (esquema 1). El uso de las condiciones desarrolladas por Ablenas conviertieron los aldehídos 8 disponibles fácilmente en las correspondiente hidroxitioacetamidas por la reacción con el anion litio de N,N,dimetiltioformamida. La ciclación carbocationica deshidratante de 9, promovida porMeSO3H resulto en la formación de los aminobenzotiofenos intermedios 10, los cuales fueron sujetos a hidrólisis acidocatalizada para obtener los benzotiofenones 11. En contraste al resultado sintetico a una serie de análogos de raloxifen con variable 2 aril sustituyenyes, via adicion de arilos Grignard a 2-(dimetilamino)-3-arilbenzotiofenos o acoplamiento Stille de 2-estanil-3-arilbenzotiofeno...
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