Anemia de fanconi

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Anemia de Fanconi

La AF es producida por la disfunción de las vías FANC/BRCA, lo que produce fallas en la reparación de enlaces cruzados intercatenarios del DNA afectado, o la remoción de los radicales tóxicos libres de oxígeno los cuales lesionan las células, entre otras acciones [10]. El grupo de complementación FANCA es el más frecuente entre la población afectada con AF, ya que afecta a un80% de los casos [6]. 1. TIPO DE HERENCIA, NOMBRE DE LOS GENES IMLICADOS Y LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA

La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad de herencia autosómica recesiva y ligada al cromosoma X, en la que se ven implicados 15 genes conocidos como los genes FANC con sus grupos de complementación respectivos. Los nombres de los genes son: FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, P, 0;y cualquier mutación en alguno de éstos permite la expresión de la enfermedad. Debido a una mutación en el gen FANCB el cual se ubica en el cromosoma X, es ligada al cromosoma X [11, 12].
1.1. Genes Implicados
Los genes FANC forman una vía de reparación del DNA, se dividen en 3 grupos funcionales los cuales son: el core complex, el FA-ID complex y FAN1, y el Downstream. Los genes que loscomponen y la función que cumple cada una de las proteínas codificadas por estos están descritas en la Tabla 1, 2 y 3 (Anexo 1, 2, 3). Sin embargo Las función de los genes FANCP y FANC0 aun no han sido descritas, sin embargo ya es conocida su localización la cual es 16p13.3 y 17q22 respectivamente [12,13].
1.1.1. Core complex
El core complex está ensamblado por las proteínas: FANCA, FANCB, FANCC,FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, FANCM [13]. La localización física de los genes codificantes del core complex es: el FANCA está ubicado en 16q24.3, el FANCB en Xp22.2, el FANC en 9q22.32, el FANCE en 6p21.31, el FANCF en 11p14.3, el FANCG en 9p13.3, el FANCL en 2p16.1, y el FANCM se localiza en 14q21.2, y sus locus son: FANCM, KIAA1596. [12,13].
1.1.2. FA-ID complex y FAN1
El FA-ID complex estácompuesto por las proteínas FANCI, FANCD2 y por la nucleasa FAN1. El gen FANCI se localiza en 15q26.1, y el FANCD2 en 3p25.3 [12,13].

1.1.3. Downstream
El Downstream está formado por las proteínas: FANCN, FANCD1, FANCJ. La ubicación de los genes codificantes de estas proteínas es: el gen FANCN se localiza en 16p12.2, el FANCD1 en 13q13.1, y el FANCJ en 17q23.2 [12,13].
2. MECANISMOS GENÉTICOSDESCRITOS QUE PRODUCEN LA ENFERMEDAD

2.1. Vía Anemia de Fanconi
La vía de la Anemia de Fanconi (AF) y sus componentes, funcionan de manera normal junto con la vía BRCA1/BRCA2 en la reparación del daño del DNA. La via AF consta de 15 proteinas de complementación las cuales son codificadas por los genes ya mencionados. Estas proteínas se denominan FANC se dividen en 3 complejos [13, 14].2.1.1. Ensamblaje de la vía AF
La principal forma de activación de la via AF es mediante el la aparición de daño físico en el DNA, el cual puede ser provocado por la aparición de interstrand cross-linking (puentes cruzados entre las hebras de DNA) o el empleo de fármacos quimioterapicos como la mitomicina C y el diepoxibutano [14].
El daño mediado por la aparición de ICLs bloquea la replicación delDNA, causando el cese de las horquillas de replicación. FANCG recluta endonucleasas para crear incisiones en el sitio de los puentes cruzados. Esto genera el quiebre de la doble hélice y la formación de DNA de hebra simple. Los DNA de hebra simple activan la proteína ATR en un complejo con las proteínas de ligamiento ATRIP y HCLK. La helicasa FANCM es reclutada por la proteína HCLK y permiteestabilzar la horquilla de replicación y reclutar el AF core complex al sitio de daño mediante su actividad de translocación en el DNA. El AF core complex acitva a FA-ID complex mediante la ubiquitinacion tanto de FANCI como de FANCD2. La proteína ATR fosforila el FA-ID complex como parte de un proceso de activación [13, 14].
El FA-ID complex en conjunto con la nucleasa FAN1 secciona el puente...
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