Anticolinesterásicos

Páginas: 13 (3029 palabras) Publicado: 30 de mayo de 2012
Acetilcolinesterasa (AChE) suprime acetilcolina (ACh). Los fármacos que inhiben a la acetilcolinesterasa se denominan anticolinesterásicos: hacen que se acumule la ACh en la cercanía de terminales nerviosas colinérgicas y, por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos por todo el sistema nervioso central y periférico.

Debido a laamplia distribución de las neuronas colinérgicas, se han utilizado fármacos anti-AChE como sustancias tóxicas.

Los anticolinesterásicos que cruzan la BHE, se han aprobado, o se encuentran en estudios clínicos para el tratamiento del Alzheimer.

-Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos clases generales de formas moleculares:
* Oligómeros homoméricos (constituído porvarios fragmentos idénticos) simples de subunidades catalíticas (es decir, monómeros, dímeros y tetrámeros).
* Se encuentran como especies solubles en la célula
* Destinadas posiblemente a la exportación o a la asociación de la membrana exterior de la célula por medio de un glucofosfolípido unido.

* Asociaciones heteroméricas de subunidades catalíticas con subunidades estructurales.Se encuentra ampliamente en las sinapsis neuronales, es un tetrámero de las subunidades catalizadas.

Las colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas cuyo diseño estructural es el pliegue alfa, beta hidroxilasa. Su estructura tridimensinal, muestra un centro activo que es casi centrosimétrico en relación con cada subunidad y que reside en la base de una garganta estrecha deaproximadamente 20 armstrongs de profundidad. En la base de esta garganta se encuentran los residuos de la tríada catalítica: Ser203, His447 y Glu334 en los mamíferos.

-Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.
A. Catálisis de ACh: unión con ACh; formación de un estado transicional tetraédrico; formación de la acetilenzima, con liberación de colina e hidrólisis rápida de laacetilenzima y vuelta al estado original.
B. Unión reversible e inhibición por acción del edrofonio.
C. Reacción de la neostigmina con AChE, y su inhibición: unión reversible de la neostigmina; formación de la enzima dimetilcarbamoílo e hidrólisis lenta de la misma.
D. Reacción del diisopropilfluorofosfato(DFP) en inhibición de la AChE: ligadura reversible de DFP, formación de la enzimadiisopropilfosforilo, y formación de la enzima monoisopropilfosforilo envejecida. La hidrólisis del diisopropilo es muy lenta y no se incluye. La enzima monoisopropilfosforilo envejecida es virtualmente resistente a la hidrólisis y la reactivación. El estado transicional tetraédico de la hidrólisis de ACh se asemeja a los conjugados formados por los inhibidores de fosfato tetraédrico y explica supotencia. Los hidrógenos ligados a amida forman Gli 121 y 122 y estabilizan los oxígenos carbonilo y fosforilo.
E. La reactivación de la enzima diisopropilfosforilo por acción de la pralidoxina (2-PAM). Este último fármaco ataca el fósforo en la enzima fosforilada y formará una fosfooxima que regenerará la enzima activa.

Tres dominios distintos en la acetilcolinesterasa constituyen los sitiosde unión de los ligandos inhibidores y constituyen las bases de las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa: el bolsillo de acilo del centro activo, el subsitio de la colina del centro activo y el sitio aniónico periférico.
Inhibidores reversibles se unen a:
* Subsitio de la colina: edrofonio y tacrina
* Centro activo: donepezilo
* Sitioaniónico periférico de la colinesterasa: propidio y toxina peptídica.

-Acción en los órganos efectores
Se deben a la prevención de la hidrólisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. De esta forma se acumula transmisor, lo que intensifica la respuesta a la ACh que se libera como consecuencia de los impulsos colinérgicos o que se descarga de manera espontánea desde la...
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