Articulo

Reacción de n-propanetiol con 1-óxido 3H-1,2-benzoditiol-3-ona y 1-óxido 5,5-dimetil-1,2-ditiolan-3-ona: estudios relacionados con la reacción del antibiótico antitumoral leinamicina con DNA
Behroozi SJ, Kim W, Gates KS.

Resumen
Hemos estudiado la reacción de n-propanetiol con 1-óxido 3H-1,2-benzoditiol-3-ona y 1-óxido 5,5-dimetil-1,2-ditiolan-3-ona. Los productos principales aislados deestas relaciones son los ácidos ditiocarboxílicos correspondientes. En el caso de 1-óxido 3H-1,2-benzoditiol-3-ona, un hidrodisulfuro inestable que se descompone a polisulfuros se forma bajo las condiciones de reacción. Un mecanismo que involucra a un intermediario inestable de oxatiolanona se propone para estas reacciones. Creemos que estas reacciones pueden servir como modelos útiles para variosaspectos de la química de ruptura del DNA activada por tioles del antibiótico antitumoral leinamicina, un producto natural que contiene un heterociclo 1-óxido 1,2-ditiolan-3-ona.

Introducción
El antibiótico antitumoral leinamicina (1) se ha reportado que rompe el DNA, sin embargo no parece encontrarse dentro de ninguna de las clases conocidas de antibióticos que rompen el DNA.

Laleinamicina rompe el DNA solo en presencia de tioles adicionados y experimentos tempranos por los descubridores de este compuesto sugieren que el ataque nucleofílico de los tioles en el heterociclo 1-óxido 1,2-diotiolan-3-ona (2) activa la ruptura del DNA por este producto natural. El mecanismo de ruptura del DNA por la leinamicina no se conoce. Poco se sabe acerca de la reactividad del heterociclo1-óxido 1,2-diotiolan-3-ona en general, y hasta donde sabemos no hay estudios que examinen la reacción de este sistema de anillos con nucleófilos como el sulfuro. Los modelos de reacciones químicas a menudo proveen información sobre el mecanismo de procesos que involucran biomoléculas complejas. Sentimos que las reacciones de 1-óxido 1,2-diotiolan-3-ona sencillos como 1-óxido3H-1,2-benzodiotiolan-3-ona (3) y 1-óxido 5,5-dimetil-1,2-benzoditiol-3-ona (4) con tioles puedan servir como modelos útiles para comprender la química de ruptura del DNA con tioles activados de la leinamicina.

Resultados y discusión
Encontramos que el tratamiento de 3, con exceso de n-propanetiol y con una cantidad catalítica de trietilamina en diclorometano seco a 25ºC resulta en una reacción rápida que proporcionaderivados como ácido ditiobenzoico 5, 1,2-benzoditiol-3-ona (6), disulfuro 7 y polisulfuros 8 y 9 como productos (Esquema 1).
1,2-Benzotiol-3-ona (6) probablemente proviene de una reacción análoga a la conocida reducción de sulfóxidos a sulfuros bajo el tratamiento con tiol y bases. La reducción del sulfóxido funcionalmente ocurre con una oxidación concomitante del tiol, lo que explica laformación observada del disulfuro 7. La reacción que resulta en la formación de 5, involucra la transferencia neta del oxígeno del sulfóxido de 3 al carbono carboxílico de 5. La exclusión del oxígeno molecular y el empleo de condiciones rigurosamente secas no alteran el curso de la reacción, lo que indica que el oxígeno carboxílico de 5 no se origina ni del agua ni del oxígeno molecular. Un mecanismorazonable que explica la formación de 5,8 y 9 en esta reacción involucra la transferencia intramolecular del átomo de oxígeno vía un intermediario electrofílico oxatiolanona (10), como se muestra en el Esquema 2. Los experimentos control demuestran que 5 y 6 son estables bajo las condiciones de reacción; por tanto, 6 no se convierte en 5 o viceversa. Oxatiolanonas se han propuesto comointermediarios en un número de reacciones, y aunque son en general especies inestables, una oxatiolanona que muestra reactividad con tioles de manera idéntica con la que sugerimos para 10 ha sido descrita. El mecanismo propuesto predice a un hidrodisulfuro inestable 11 como un producto de esta reacción. Usando espectrometría de masas con cromatografía de gas en tándem, hemos identificado como productos de...