Azoles

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1,2-AZOLES

TEMA 7a 1,2-AZOLES
INTRODUCCION REACTIVIDAD REACCION CON ELECTROFILOS REACCION CON BASES Y NUCLEOFILOS REACCIONES DE CICLOADICION SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

20031001

1

1,2-AZOLES
1,2-Azoles

4 5 1N H

3
N 2

4 5
S 1

3
N 2

4 5
O 1

3
N 2

Pirazol (1H-pirazol)

Isotiazol

Isoxazol

H N N H

N N

Na

+

O O O S

dimeroN N H O
H nBu O N Ph N Ph O

CO2H N N

H N Leflunomida (anti artritis reumatoide)

O Tartrazina (colorante alimentario)

Fenilbutazona H C 3 (antiartrítico)

O

N CF3

O

S O

O Na 2
+

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1,2-AZOLES

Reacciones con Electrófilos. Sustitución en N
Protonación
+

N H Pirazol pKa= 2,5 Alquilación IMe

N

N H N H Tautomería

N H

+N

H

S IsotiazolpKa= -0,5

NH

+

O Isoxazol pKa= -0,3,0

NH

+

N H

N

N CH 3 N H

+

N H

+N

CH3

N CH 3 N 50%

N CH 3 S rendimientos bajos

+

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1,2-AZOLES
Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C
δ− SE regioselectiva δ+ X δ+
+

δ+ N δ−

Ejemplos: Nitración (HNO3/Ac2O) Bromación (Br2) Acilación, Formilación Vilsmeier

N H

N

AcONO2 AcOH, ta

NNO 2 N H
+N

-H+ N N NO 2 70%

H2SO4 0ºC N H

N NO 2

+

N H

NO2

O + N N N O H

S

CH3 oleum 230ºC N

H HO3S S

CH3
+N

HO3S S

CH3 N 97% CH3 O N 40%

O2N N H N 80%

H O2N N H
+N

O

HNO3 CH3 H2SO4 0ºC->70ºC N

H O2N O

CH3
+N

O2N

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1,2-AZOLES
Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C Halogenación

Br2, ta toluene N H N

HBr
+N N H

-H+

Br N H N 70% Br Br N N Br Br N N Br Br Br N NH 89% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos

Br2, ta NaOH N N H Br N N -H+ Br N N Br

Acilación CH3 Ph Cl N N Tol O Cl O H Ph Cl O CH3
+N N Tol

Ph Cl

CH3 N N Tol

AlCl3, 65ºC

60% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos

Formilación DMF, POCl3 90ºC CH3 + H3C N H
+N N CH3

H3C

N CH3 H2O N NCH3

+

O H N N CH3

N CH3

N

33%

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1,2-AZOLES
Reacciones con Nucleofilos y Bases
NO reaccionan por desp. de hidruro Ejemplos con desp. buenos grupos salientes, en 5, con grupos EA en 4 Reacciones de sustitución nucleófila con despalzamiento de haluro N C Cl S N NH3/THF N rfl N N C H2N S Cl N 92%

Cl

C

Cl

C

Cl

N Cl S H2N

N Cl S H2N

Reaccionescon bases NaH N N Pirazoles metalados Ph O N H N Br OEt E+ N E

N H

N

N N

N

EtONa EtOH, ta

Ph N N

Ph N N

Ph N N O OEt 84%

Br N H N

Br ac NaOH benceno rfl Bu4N+OH-

N N

N N

N

N

N

N 88%

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1,2-AZOLES
Reacciones con Nucleofilos y Bases
Tiene preferencia la metalacion directa antes que el intercambio Br N N O S O Ph a) nBuLi -70ºC b)CO2 c) H2O Li Br N N O S O Ph O Br N N 65% HO O S O Ph

H

S

N

nBuLi THF -60ºC

O N N _ Cl H HO S N

Li

S

Li

S +

Intermedio tipo iluro

35% Cl

tBuOK THF -40ºC O N O

H3C CH3 CH3 H N O O N

O O S Tol Cl

N O O S Tol O

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Sintesis
Pirazol y Isoxazol X + N + _X _ N O O X NH2

CH3 O H3C O H2N NH2

NaOH ac. ta

H3C HO

N HCH3 OH NH

CH3 H3C HO N H N H3C N H

CH3 N 75%

OEt OEt EtO OEt

H2N OH HCl H2O, rfl H

H O O HO O

OH NH O N

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Sintesis
Pirazol y Isoxazol Cicloadición 1,3-Dipolar R' R' X R N R' dipolarófilo R' R C N NH Nitrilimina R' R C N O Nitriloxido
+ +

R' + _X

R N = R'

R' Cl HX

R N

dipolo

R' + N NH

R' R N

R' NH

R

R' + O

R' R NR' O

R

N

O R Cl H2N XH R

O N H XH

SOCl2

Cl R N XH

Et3N

R C N X-

+

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Sintesis de Isotiazol
H2 Ni Raney MeOH MeO Ph

O MeO Ph O CH3 N

O CH3 P S 2 5 O NH2 tolueno rfl I2 O MeO Ph S I MeO Ph

O CH3 S NH2 cloranilo Cl Cl O O CH3 NH MeO Ph S R CH3 NH MeO Ph Ph MeO O O MeO Ph S CH3 N 53% S S O Cl Cl O CH3 NH NH CH3

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