Bases Moleculares De Cirrosis

INTRODUCCIÓN

Se ha llegado a postular que algunas personas tienen una susceptibilidad genética para presentar alteraciones del ciclo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga dentro de la mitocondria. En estas personas se desencadenaría una insuficiencia de este ciclo y se acumularían los ácidos grasos, lo que provocaría este cuadro clínico.

ESTUDIOS

En 1993 apareció publicadoen Lancet un estudio de 11 embarazos de 5 madres, con hijos homocigotos deficientes en la enzima del metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase, LCHAD).

EFECTO IN VIVO DEL ADENOVIRUS RECOMBINANTE AdMMP8 CON EL GEN DE MMP-8 EN LA CIRROSIS HEPÁTICA EXPERIMENTAL.
La metaloproteasa de matriz-8 (MMP-8) o colagenasa de neutrófilos de humanopuede ser empleada para este fin ya que presenta una alta especificidad para la degradación de colágena tipo I.
Debido a que los adenovirus recombinantes han demostrado ser un excelente vehículo para el envío de genes terapéuticos hacia el hígado con alta eficiencia de transducción celular, hemos construido al AdMMP8, adenovirus que codifica al gen para la MMP-8 latente para su empleo en lareversión de la cirrosis hepática de ratas intoxicadas con CCl4.

MUTACIONES EN EL GEN ASOCIADO A HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
La sobrecarga de hierro dará como resultado daño hepático directamente. El Gen HFE: se encuentra elevado en pacientes con Esteato-Hepatitis No Alcohólica (NASH). Las mutaciones se encuentran en el gen C282Y, H63D. Los portadores de la mutación presentaron niveles muy altosde ALT, ferritina, hierro y saturación de ferritina. Los portadores de la mutación C282Y tuvieron más fibrosis hepática.
La homocigocidad para la mutación C282Y, generalmente está asociada con la hemocromatosis hereditaria. Los heterocigotos con la mutación H63D, también presentan la enfermedad, pero con una penetrancia muy reducida.
Algunos estudios describen que en pacientes con DMIItambién se encuentra la mutación C282Y. El hierro puede contribuir a la patogénesis de la NASH de varias formas, también induce la peroxidación de líquidos de membranas de organelos, luego la ruptura de la membrana, con esto una alteración en el metabolismo oxidativo mitocondrial y finalmente daño y muerte celular.
El hierro activa los lipocitos, lo que estimula la activación del gen de la colágenatipo I lo que va a perpetuar la fibrogénesis de los lipocitos y hará que se continúe desarrollando la NASH y con esto la evolución a cirrosis.
El TNF-α y la IL-6 se asocian con un aumento de los triglicéridos mediante la disminución de la actividad lipoproteína lipasa (LPL), favoreciendo la esteatosis, luego la inflamación causando la esteatohepatitis (NASH). El TNF-β1 y el TNF-α, son losmediadores de la fibrogénesis hepática.
POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA LEPTINA Y SU RECEPTOR
Al aumentar el volumen de tejido adiposo, la secreción de leptina aumenta también para compensar el desequilibrio energético. Sin embargo con el tiempo la sensibilidad de los tejidos a la acción de la leptina comienza a disminuir, y la leptina deja de realizar su función protectora. A este fenómeno se le conocecomo resistencia a la leptina.
En el hígado, la acumulación excesiva de lípidos genera esteatosis, que es una enfermedad hepática que puede desencadenar fibrosis y cirrosis no alcohólica. Es una patología progresiva que conduce a la llamada enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
La señalización de la leptina está medida por el receptor de leptina (LEPR); en relación a la resistenciaa la leptina, la leptina realiza un efecto antilipogénico en el hígado por reducción de la expresión de proteína de la unión al elemento regulatorio de esteroles hepáticos tipo-1 (SREBP-1). SREBP-1 regula positivamente los genes inductores la beta-oxidación de los ácidos grasos y la termogénesis, y regula negativamente aquellos involucrados en la lipogénesis. La sobreexposición sostenida de...