Bioequivalencia de farmacos de alta variabilidad

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BIOEQUIVALENCIA DE FARMACOS DE ALTA VARIABILIDAD

M. Lujan. Centro de Estudios de Bioequivalencia.

La metodología habitual para estimar los indicadores farmacocinéticos adecuados, es la determinación de la concentración sanguínea del principio activo, con la cual se construye la curva Concentración / tiempo.

Esto es considerando que las concentraciones plasmáticas del principio activo seencuentran en equilibrio con las concentraciones en el sitio de acción (biofase), de esta manera surge el concepto que una forma de estimar la concentración en el sitio de acción es midiendo la concentración sanguínea, y en la mayoría de los casos, la concentración en el sitio de acción esta a su vez en equilibrio con el efecto farmacológico.

La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad conlas que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica. En tanto que se define la Bioequivalencia de la siguiente manera: dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes cuando sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos.

Ladeterminación de la bioequivalencia entre dos productos se establece luego de realizar un estudio clínico adecuado (dos períodos, dos secuencias, dos tratamientos), con los resultados obtenidos se derivan los indicadores de Bioequivalencia: ABC (Área Bajo la Curva o ABC), Cmax (Concentración máxima alcanzada) y en algunos casos la Tmax (tiempo transcurrido hasta alcanzar la Concentración máxima).Sobre estos indicadores (logarítmicamente transformados), se realiza el respectivo análisis de variancia para explorar las diferentes fuentes de variación. Luego de ello se procede a establecer la Bioequivalencia, para lo cual se han establecido unos limites entre 0,80 y 1,25 con una potencia mayor al 80% para los cocientes entre los promedios de los indicadores del producto de prueba y el productode referencia. A esta se le denomina bioequivalencia promedio.

Los métodos para evaluar bioequivalencia se han desarrollado en los últimos 25-30 años. Los primeros criterios se basaron en la "Hipótesis Nula de Bioequivalencia" que se contrasta contra la "Hipótesis Alterna de No Equivalencia". Se declaraba bioequivalencia si la hipótesis nula de semejanza de medias probada por el análisis devariancia (ANOVA) no podía ser rechazada con un nivel de significación alfa = 0.05 (5%), siempre y cuando el estudio tuviera el suficiente poder para detectar +/- 20% de diferencia entre las medias (Bioequivalencia promedio). Este nivel de diferencia surgió de consultas a médicos, quienes indicaron que una diferencia de +/- 20% entre dosis de la mayoría de las fármacos podrían no tener trascendenciaclínica. A posteriori se introdujo la "Regla de 75/75", requiriendo que en al menos 75% de los sujetos, la relación Promedio de producto Prueba/Referencia de ABC y Cmax se obtuvieran dentro del intervalo 75%-125%. Esta regla fue luego abandonada. El acercamiento de la Hipótesis Nula de No diferencia fue criticado y abandonado a favor de los dos pruebas t de "una cola", en los cuales la HipótesisNula es la Hipótesis de Bioinequivalencia. Más adelante, el método basado en el Intervalo de Confianza (1-2alfa) se convirtió en un estándar estadístico para la llamada Bioequivalencia Promedio.

El Intervalo de Confianza 90% de la Relación Media del fármaco de prueba (ABC o Cmax) / Media del fármaco de Referencia (ABC o Cmax) debe estar en el intervalo 0.80-1.20 (80%-120%) para los datos"crudos" y entre 0.80-1.25 (80%-125%) para los datos transformados logarítmicamente mediante logaritmos naturales.

En el modelaje estadístico de la Bioequivalencia adquiere gran importancia la variabilidad, ya que la misma debe tenerse en cuenta para el cálculo del número adecuado de voluntarios así como para establecer cuales son las fuentes de variación que intervienen.

Una problemática...
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