Bioquimica

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Porfirinas y Deficiencia de Antitripsina Alfa1

Segundo Semestre

Curso Flexible

Deficiencia de Antitripsina Alfa1

Es una glucoproteina circulante cuya función es inhibir la elastasa (proteasa localizada en los lisosomas de los leucocitos polimorfonucleares que se libera como mecanismo de defensa para eliminar los productos de degradación tisular en el lugar de la inflamación) de losneutrofilos, se sintetiza principalmente en los hepatocitos.

La deficiencia de A1AT circulante es consecuencia de las mutaciones en el gen de A1AT que provoca sustituciones de un solo aminoácido, deleciones o cambios más extensos. Estas mutaciones bloquean la síntesis de proteínas, ocasionan su degradación precoz en los hepatocitos, impiden su secreción a partir del mismo o bien alteran suactividad contra la elastasa de los neutrofilos.

La producción de A1AT es controlada por los alelos codominantes, así que el fenotipo inhibidor de proteasa de un individuo se designa con base en el par de alelos. El alelo normal es M y los alelos anormales más frecuentes son S y Z. Las personas que son PiMM la cifra de antitripsina circulante es de aproximadamente 200mg/100ml; PiZZ es solo de 15% deesta cantidad. La neumopatía en los pacientes con deficiencia de A1AT es directamente proporcional a la cantidad de enzima funcional en el suero. Por el contrario, la hepatopatía es el resultado de la retención de A1AT anormal dentro del retículo endoplasmatico de los hepatocitos. El padecimiento hepático es casi exclusivo del alelo Z, que codifica para una proteína que se dobla en formainadecuada y no completa su glucosilación. Uno de estos defectos o ambos impiden la translocación de A1AT aparato de Golgi y su secreción final del hepatocito. La Hepatopatía está vinculada a la presencia de A1AT anormal en el hepatocito y no a una deficiencia de la enzima circulante. Los homocigóticos para el alelo Z tienen riesgo de sufrir problemas hepáticos, la hepatopatía en los heterocigóticos Z,pero todavía no se conoce la causa y efecto.

Aproximadamente 10% de las personas PiZZ desarrolla problemas hepáticos clínicos durante la infancia en forma de colestasis neonatal que se resuelve hacia los cuatro meses de edad. Uno cada cinco lactantes con colestasis neonatal (2% de las personas PiZZ) progresa hacia cirrosis de la niñez.

En los adultos con cirrosis de causa desconocida hay quesospechar deficiencia de A1AT, se detecta cuantificando la enzima en el suero o analizando directamente el fenotipo del inhibidor proteasa. La biopsia hepática en las personas que heredaron un alelo Z muestra depósitos globulares de A1AT anormales dentro del retículo endoplasmatico rugoso de los hepatocitos.

Porfirias hepáticas

La instauración rápida de los síntomas neurológicos escaracterística de las porfirias hepáticas agudas, los pacientes presentan concentraciones plasmáticas y urinarias notablemente elevadas de los precursores de porfirinas ALA y PBG, procedentes del hígado.

Porfiria por déficit de ALA DESHIDRATASA

Trastorno autosomico recesivo infrecuente. La instauración de la enfermedad es variable, probablemente en función del grado de actividad residual de la ALAdeshidratasa. Una de sus manifestaciones clínicas tal como dolor abdominal y neuropatía, de forma similar a la porfiria aguda intermitente.

Para realizar el diagnostico se busca concentración urinarias elevadas de ALA (precursora de porfirias) y coproporfirina. La actividad de la ALA deshidratasa en los eritrocitos era menos del 5% de lo normal. Es necesario destacar que tanto lasuccinilacetona(inhibidor de las porfirias) (que se acumula en la tirosinemia hereditaria y estructuralmente es similar al ALA) como el plomo inhiben la ALA deshidratasa, por lo que aumenta la excreción urinaria de ALA y provocan síntomas semejantes a los de las porfirias agudas.

Los heterocigóticos son clínicamente asintomáticos y no excretan concentraciones aumentadas de ALA, es posible detectarlos por...
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