Brucella

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Brucella

La biogénesis del fagolisosoma:
La fagocitosis es el paso inicial para la degradación de las células en proceso de
muerte, de partículas inertes y de agentes infecciosos. Juega un rol central en procesos
biológicos relevantes como inflamación, inmunidad y desarrollo.

Inicialmente las membranas de los fagosomas nacientes presentan una composición proteica similar a la de lamembrana plasmática de la cual se originan, pero rapidamente comienzan a reciclar los componentes de las mismas y a adquirir marcadores de endosomas tempranos como Rab5 y EEA1, lo que les permite fusionarse con las organelas endocíticas. Comienza entonces un proceso de fusión secuencial caracterizado por la adquisición de marcadores de endosomas tardíos y lisosomas como las glicoproteínas de membranaLAMP, la H+-ATPasa, el receptor de manosa-6-fosfato (MPR), el complejo mayor de histocompatibilidad MHC-II y varias hidrolasas de la familia de la catepsina. Todos estos cambios contribuyen a la formación del fagolisosoma, un compartimento acídico e hidrolítico que permite matar, degradar y procesar a los microorganismos para presentar luego los antígenos en la superficie celular.

Se hapropuesto que este proceso ocurre por múltiples eventos de fusión transitoria,
siguiendo un mecanismo conocido como “kiss-y-run”
El fagososma y el endosoma se mueven a lo largo de los elementos del citoesqueleto e interactúan en puntos focales donde ocurre un evento de fusión transitoria entre ambas membranas, con la formación del poro de fusión que se expande lo suficiente como para permitir elintercambio de contenidos solubles entre ambas organelas. Sin embargo, en lugar de ocurrir un evento de fusión completa, el poro de fusión se cierra y las organelas se separan para poder iniciar otro ciclo de fusión.

El mecanismo “kiss-y-run” confiere ciertas ventajas a la célula: permite a las organelas intercambiar sus contenidos luminales sin mezclar completamente sus membranas, lo que minimiza lanecesidad de un posterior proceso de reciclado a gran escala y evita la formación de una organela gigante; restringe la capacidad de los patógenos para invadir
y colonizar el camino endocítico completo; el intercambio limitado de moléculas de membrana tiene el potencial de permitir la transformación gradual de la organela tal como se observa a lo largo del proceso de maduración del caminoendocítico (Duclos y Desjardins, 2000). El proceso de maduración secuencial del fagosoma naciente en un fagolisosoma es controlado enteramente por la célula.

La hipótesis KISS-Y-RUN. En el gráfico se esquematiza el proceso de fusión entre un fagosoma naciente conteniendo una bacteria y un endosoma temprano. La formación del poro de fusión está regulada por un complejo
proteico en los que intervienenla GTPasa Rab5 y los efectores EEA1 y Sintaxina 13 entre otros.

Los patógenos intracelulares han desarrollado estrategias para evitar el proceso de maduración progresiva de la vacuola que los contiene en un fagolisosoma, evadiendo de esta forma los mecanismos de destrucción celulares y estableciendo un nicho intracelular rico en nutrientes en donde proliferan.

Una estrategia es el escape dela vía endocítica para replicar en una vacuola localizada en el camino biosintético, en donde la mayoría de las enzimas degradativas están
pobremente representadas o son expresadas como precursores inactivos.

Su estrategia para la sobrevida intracelular es excluir o remover rápidamente de su vacuola proteínas que fueron derivadas de la membrana plasmática del huésped, privando de esta forma ala vacuola de las señales de reconocimiento para la fusión con los compartimentos endocíticos. Luego, la exocitosis secuencial de proteínas modifican la composición de la membrana vacuolar. Estas vacuolas se asocian posteriormente a mitocondrias y RE y adquiere poros que permiten la libre importación de ATP y pequeñas moléculas del citoplasma del huésped. De esta forma, aislando su vacuola del...
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