Compuestos xenofobicos

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Artículos de Revisión
Toxicidad de xenobióticos mediada por radicales libres de oxígeno
Xenobiotic toxicity mediated by oxigen free radicals
MARTÍNEZ-C AYUELA, M.
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Polígono Universitario de Cartuja, s/n. Universidad de Granada. Granada 18071. España. (Email:marina@platon.ugr.es) RESUMEN La toxicidad de muchos xenobióticos está mediada porla formación de radicales libres de oxígeno. Estos xenobióticos son reducidos por un electrón produciendo especies químicas que reaccionan con el oxígeno molecular (O 2) para dar lugar a radicales anión superóxido (O2 .-) y regenerar la molécula original. De este modo se crea un ciclo redox que implica un gran consumo de O2 y de equivalentes redox, principalmente en forma de NADPH. Los radicaleslibres producidos durante este ciclo redox, así como las especies reactivas derivadas de él, serían los responsables del daño celular causado por dichos xenobióticos. Palabras clave: ciclo redox, radicales libres de oxígeno, toxicidad de xenobióticos.

ABSTRACT Toxicity of many xenobiotics is mediated by oxygen free radical production. These xenobiotics are reduced in oneelectron reactions to giverise to chemical especies which react with molecular oxygen (O2) producing superoxide anion radicals (O2.-) and regenerating the original molecule. In this way, a redox cycling is formed involving disproportionate consumption of O2 and redox equivalents, mainly NADPH. Radicals produced during this redox cycling, and their derivative structures, would be responsible for the cellular damage causedby such xenobiotics. Key words: redox cycling, oxygen free radicals, xenobiotic toxicity.

INTRODUCCIÓN La formación de radicales libres está implicada en la toxicidad de un amplio rango de xenobióticos. Realmente muchos compuestos químicos para ejercer su acción tóxica requieren una activación metabólica a intermediarios reactivos que pueden ser radicales libres (Halliwell y Gutteridge 1989,Mason 1982, Proctor y Reynolds 1984). La activación de muchos xenobióticos a intermediarios radicales se puede realizar por mecanismos enzimáticos y no enzimáticos. Por ejemplo, el ácido dialúrico y la 6-hidroxidopamina, debido a sus estructuras químicas, pueden sufrir autoxidación hasta intermediarios radicales semiquinona (Trush et al. 1982). Los iones metálicos facilitan esta autoxidaciónmientras que los agentes reductores la dificultan. De la sulfanilamida, una fármaco antibacteriano, y de la clorpromazina, un antipsicótico, también se pueden formar radicales libres cuando se fotoactivan por la luz ultravioleta (Chignell et al. 1985, Mason 1982). Sin embargo, la mayor parte de los compuestos se activan por una vía catalizada enzimáticamente. Distintas reductasas están implicadas en laactivación de xenobióticos a radicales libres (Kappus 1986). En cualquier caso, la especie radical libre (R.-), formada por captación de un electrón, puede sufrir una reducción adicional y convertirse en un metabolito capaz de interactuar con distintas biomoléculas, o bien, en presencia de oxígeno, puede transferir el electrón al oxígeno molecular, produciendo radical anión superóxido (O2.-) yregenerando la molécula original (R). R.- + O2 =====> O 2.- + R (1)
Ars Pharmaceutica, 39:1; 5-18, 1998 ?-??,

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MARTÍNEZ-CAYUELA, M.

La formación de intermediarios radicales libres de muchos compuestos químicos está catalizada por la NAD(P)H-citocromo P450 reductasa, una flavoproteína que utiliza NAD(P)H como dador electrónico (Kappus y Sies 1981, Trush et al. 1982). En estos casos, seestablece un ciclo redox en el que hay un gran consumo de NAD(P)H y oxígeno y generación de radicales superóxido y otras especies de oxígeno reactivo (Figura 1). Este ciclo redox conduce a una situación de estrés oxidativo y, en casos extremos, a la muerte celular (Sies 1985). En este trabajo se repasa la química de los radicales libres de oxígeno que son producidos en exceso durante el ciclo redox...