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BENZODIAZEPINAS

AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Cap. 11

“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams et al.(2002) 1

BENZODIAZEPINAS

FARMACOS PSICOACTIVOS: ANTIPSICOTICOS NEUROLEPTICOS Fenotiazinas Tioxantenos Benzisoxazoles ANSIOLITICOS Benzodiazepinas Otros ansiolíticos

“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams etal., Cap. 17 (2002)

2

BENZODIAZEPINAS

GABA A RECEPTOR

H 2N GABA O

OH

3

BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR

Cl-

4

BENZODIAZEPINAS
O NH2 Cl N OH R OH Cl N N
+

R O

DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIE Serendipia

N Cl N
+

O

CH3 N CH3

Relajante en músculos voluntarios
N CH3

H3C

N H

CH3 Cl N
+

N

+

N H O

N Cl O

Leo H. SternbachCl H3C NH2 H N Cl N H N
+

CH3 Cl

H N Cl N

N

CH3 Cl N Cl N

H N CH 3
+

O

OH

O

L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)

Clordiazepóxido (ansiolítico) 5

BENZODIAZEPINAS
ACTIVIDAD INTRINSECA 1,0
H3C N Cl N F O N N Br Diazepam Agonista

0,5
N O NH2 F

0
N N N O CH3 O O CH3 N3

-0,5
N N N O CH3 O CH3 O O CH3 CH3 O

-1,0
O H3C N N H CH3 O

ImidazeniloAgonista parcial

Flumazenilo Antagonista

RO 15-4513 Agonista parcial inverso

DMCM Agonista inverso

Receptor Benzodiazepina Receptor GABA _ 6

+

BENZODIAZEPINAS

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

H3C N Cl

O

1) Efecto antiansiedad 2) Efectos secundarios sobre SNC

N
2a) Relajación muscular 2b) Efecto anticonvulsivante FARMACOCINETICA Se absorben bien por vía oral Tienen semividas largas(6-50 h.)

7

BENZODIAZEPINAS

NOMENCLATURA

8 7

9 1 H N

O

2 3 N N N

N

N

6 6' 5' 4'

N 4 5 1' 2' 3'

N

N Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina

5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona

s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina

8

BENZODIAZEPINAS

CLORDIAZEPOXIDO

N Cl

H N CH3
+

N

O

CLogP = 4.15

7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 -benzodiazepin 4 - oxide 9

BENZODIAZEPINAS

DIAZEPAM

H3C N Cl

O

N

CLogP = 3.21

7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one

10

BENZODIAZEPINAS
METABOLISMO DE CLORDIAZEPOXIDO
OH H N Cl N O
+

H N Cl N

O
+

NH2 Cl N
+

O OH

O

O OH

O

OH H N CH 3 N
+

N Cl

N Cl N

NH2
+

H N Cl N

O
+

H NCl N

O

H N Cl N

O OH

O

O

O

Chlordiazepóxido

Demoxepam

Oxazepam

Clordiazepóxido y metabolitos activos
H N Cl N O Cl OH H N N O Glucurónido

OH

11

BENZODIAZEPINAS
SINTESIS INICIAL

Cl NH2 Cl N OH

O Cl Cl N N
+

Cl O

H3C

NH2

H N Cl N

H N
+

CH3 Cl

H N Cl N

N

CH3 Cl

O

OH

N Cl N

H N CH 3
+

O

US 2 893 992(Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958). DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958). Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).

Clordiazepóxido 12

BENZODIAZEPINAS
SINTESIS NITRAZEPAM

NH2 O2N O

Br

O Cl base O2N

H N O

O Br NH3 O2N

H N O

O NH2 O2N

H N N

O

Nitrazepan (Roche, 1964) L. H. Sternbach et al. J. Med.Chem. 6, 261 (1963)

13

BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE DIAZEPAM

(Roche, 1961)

US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961). US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959). DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960). DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior.10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960). US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).

14

BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM

US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962). US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 795...
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