Defecto del mecanismo de autofagolisosomas

Defectos Del Mecanismo De Autofagolisosomas

Cualquier defecto puede producir: autofagia y desordenes neurodegenerativos.

LIPOFUCSINA CEROIDEA NEURONAL

Las lipofucsinas ceroideas neuronales(LCN) son un grupo de enfermedades neurodegenerativas recesiva, que se presenta principalmente en la infancia y adolescencia, caracterizadas por sintomatología variable que incluye convulsiones,deterioro cognitivo, pérdida visual y/o atrofia cerebral. El curso es habitualmente progresivo, con desarrollo de demencia que lleva a la muerte. Desde el punto de vista neuropatológico se caracteriza por la acumulación progresiva de lipofucsina, un lipopigmento autoflorescente, en neuronas y otros tejidos.
Producidas por mutaciones en distintos genes, estas enfermedades presentan en conjunto unaprevalencia de 1 a 7 por cada 1000000 recién nacidos vivos. En la población finlandesa se ha observado una prevalencia de 1 por cada 12500 recién nacidos vivos.
El término lipofuscinosis ceroidea neuronal se ha mantenido, enfatizando la presencia de acumulación de lipofucsina, pese a que no es la causa del daño celular.
Genéticamente las lipofucsinas son cuadros de herencia autosómica recesiva, aexcepción del tipo 4. en los años 90 fueron identificados cinco genes a estas patologías, posteriormente se completó la identificación de seis genes.

PATOGENIA
La lipofucsina es un polímero intralisosomal compuesto de lipoproteínas residuales de procesos oxidativos. Frecuentemente llamada el “pigmento de la edad”, es considerada el marcador del envejecimiento, ya que aumenta con la edad de modocasi lineal, observándose frecuentemente en células parenquimatosas de órganos o tejidos con atrofia normal o patológica, neuronas del sistema nervioso central y de ganglios simpáticos, en la zona fascicular de la corteza suprarrenal y en el epitelio de las vesículas seminales. Los autofagolisosomas realizan la degradación hasta productos que vuelven a ser utilizados por la célula. Este es unproceso fisiológico donde teóricamente no debería sobrar nada, sin embargo por circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviación hacia la peroxidación de lípidos con formación de ácidos grasos insaturados, que se acumulan como lipofucsina. La sudanofilia se va perdiendo en estos gránulos a medida que los ácidos grasos no saturados se van transformando dando origen a este pigmentoautoflorescente amarillo-café.
En las lipofuscinosis el depósito de material proteico en lisosomas de distintos grupos celulares toma una forma característica según el tipo de LCN estudiada. Pese a que estos cúmulos se producen en distintas células, la muerte celular aparece específicamente en neuronas del sistema nervioso centraly de la retina, aparentemente por la inexistencia de la actividad mitóticaen estas. Se han obtenido distintos modelo animales (en especial ratas) que presentan las mutaciones descritas para las variantes de LCN. Al estudiar estos modelos se aprecia que la aparición del cuadro clínico es similar entre os distintos modelos y se correlaciona estrechamente con el humano, lo que hace plantear que existe un momento crítico en que se activan los mecanismos de destruccióncelular que levan a las expresión clínica, hipótesis que en la actualidad es objeto de estudio, dado que tiene la potencialidad de convertirse en una ventana terapéutica.

Clases:

En función de la edad de comienzo, el curso clínico y la morfología ultra estructural, las LCN se han clasificado en cuatro tipos principales:

LCN o LIPOFUSCINOSIS AGUDA INFANTIL (enfermedad de Haltia-Santavouri),hallada predominantemente en Finlandia.

Su primera descripción fue realizada por Muldegrer en 1903. Sin embargo, fue Santavouri en 1973 quien sistematizó.

Se inicia habitualmente entre los 6 meses y los 2 años de vida con aparición relativamente aguda de déficit motor, hipotonía e irritabilidad, a los que siguen crisis convulsivas, generalmente mioclonías ataxia y finalmente ceguera y grave...