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Título: PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE SOLVATO MIXTO DE OLANZAPINA
Resumen: Procedimiento para la obtención de un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 de fórmula (I): caracterizado por el hecho de que comprende llevar a cabo las siguientes etapas: a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lomenos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro: b) Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes y, a continuación, la obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF de fórmula I:

Solicitante: INKE, S.A

Nacionalidad: ES

Inventor/es: DALMASESBARJOAN,PERE. HERBERA ESPINAL,REYES

Fecha de Publicación de la Concesión: 05/04/2011

Fecha Solicitud PCT: 20/12/2006

Clasificación Principal: C07D495/04

Clasificación PCT: C07D495/04

Países PCT: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE, MC, PT, IE, SI, FI, RO, CY, LT, LV, MK, AL

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Descripción:


Procedimientopara la obtención de solvato mixto de olanzapina.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de Solvato mixto de olanzapina.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de dicho solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2.
La olanzapina es una tienobenzodiazepina de fórmula (I):que actúa como antagonista sobre receptores de la dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5HT3; alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos H1.
La olanzapina se describe, por primera vez, en la patente EP0454436B1, en donde dicha tienobenzodiazepina se obtiene a partir de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina en DMSO/tolueno yaislando, a continuación, la olanzapina mediante adición de agua y cristalización con acetonitrilo.
En la patente EP0733635A1 se describen dos formas polimórficas de la olanzapina: la Forma I (metaestable) y la Forma II (estable), siendo la Forma I la obtenida en la primera patente EP0454436B1.
El carácter metaestable de la Forma I se refiere a una variación en el color en condiciones ambientales dealmacenamiento.
Las patentes EP0733634A1, US5703232 y EP0831098A2 reivindican la obtención de especies hidratadas y de solvatos de alcoholes de la olanzapina y su uso para la obtención de la Forma II (estable) de la olanzapina, si bien en la patente US 5703232 se llama Forma I a la forma estable (cuando, en los demás documentos se refieren a la Forma estable como Forma II).
En la patenteUS5637584 se reivindica el solvato de diclorometano de la olanzapina y un procedimiento para su obtención.
Finalmente en las patentes WO0218390A1, WO03097650A1, WO03055438A2, WO03101997 y WO2004006933A2 se reivindica la obtención de olanzapina Forma I. En la patente WO0218390A1 se obtiene la Forma I de la olanzapina a partir del dihidrato I, del monohidrato I o a partir de la Forma II, por cristalizaciónen diclorometano. En la patente WO03097650A1 se obtiene la Forma I por extracción y posterior purificación con diclorometano de la olanzapina obtenida mediante condensación del 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina. En dicha patente se reivindica un solvato mixto de diclorometano/agua y un solvato mixto de DMSO/agua. En la patente WO03055438A2 se obtiene la FormaI por sucesivas cristalizaciones y decoloraciones en alcoholes C1-C4. En la patente WO03101997 se obtiene la Forma I por precipitación en una mezcla de un disolvente orgánico en medio básico como tolueno y sosa metanólica sembrando con la propia Forma I. En la patente WO2004006933A2 se obtiene la Forma I por cristalización de una mezcla de disolventes que contienen IPA. En algunas de las...