Eicosonaides

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FARMACOLOGÍA APLICADA
EICOSANOIDES

Definición y características generales




Se engloba bajo esta denominación un conjunto de sustancias (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos, lipoxinas, etc.) de acciones fisiológicas diversas o incluso contrapuestas, que poseen la característica común de ser sintetizadas a partir de ácidos grasos poliinsaturados esenciales de 20átomos de carbono que contienen 3, 4 o 5 enlaces dobles: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido dihomo-d-linolénico), ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) y ácido 5,8,11,14,17- eicosapentaenoico. El ácido araquidónico es el precursor más abundante en el ser humano. Los derivados de los otros dos ácidos grasos tienen una presencia menor, aunque manipulaciones dietéticas puedenaumentar sus niveles orgánicos.





El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo con la carne, o deriva del metabolismo del ácido linoleico y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular, siendo muy pequeña la concentración de ácido araquidónico libre en la célula. Su liberación de esta estructura se produce como respuesta a un número diverso deestímulos físicos, químicos o mecánicos y su metabolización es inmediata mediante la actuación de tres sistemas enzimáticos principales:





 

a) la ciclooxigenasa, de cuya actuación proceden los prostanoides, término que engloba las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina; b) las diversas lipoxigenasas, que median la producción, entre otras sustancias, de los leucotrienos y laslipoxinas, c) el citocromo P-450, que origina los denominados productos de la vía de la epoxigenasa. Los diferentes eicosanoides no se encuentran almacenados en lugares o células especiales, sino que son sintetizados en la mayoría de las estructuras biológicas como respuesta a estímulos de naturaleza variada, ejerciendo acciones muy localizadas de gran potencia y variedad.

Estructura química



Las prostaglandinas (PG), los tromboxanos y las prostaciclinas están formados por un anillo ciclopentano y dos cadenas laterales. La estructura del anillo, con diversas sustituciones, es designada por las letras mayúsculas A, B, C, etc.; la posición del OH en el carbono 9 da origen a dos formas: a y b. El subíndice 1, 2 y 3 señala el número de enlaces dobles en las cadenas laterales eidentifica el ácido graso precursor; por ejemplo, los derivados del ácido araquidónico forman la serie 2, que es la más importante en el ser humano. Los leucotrienos (LT) son sustancias que carecen de anillo. Su disposición lineal posee los enlaces dobles propios del ácido graso precursor, cuatro en el caso del ácido araquidónico, si bien tres de ellos están dispuestos de manera conjugada. Su nombrederiva de su estructura química y del hecho de que su síntesis mayoritaria se realiza en los leucocitos. El sitio de oxidación inicial es el carbono 5, por lo que derivan del ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y se denominan LTA4, LTB4, etc. Existen otros derivados eicosanoides con oxidación en posición 12 (12-HPETE) y 15 (15-HPETE).

Biosíntesis y catabolismo




Laliberación del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana es el paso limitante que condiciona la velocidad de síntesis de los eicosanoides. Se desencadena como respuesta a estímulos de muy diverso origen: impulso nervioso, antígenos, reacciones inmunitarias, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc. Intervienen dos mecanismos diferentes. El primero, catalizado por lafosfolipasa A2, escinde la estructura de los glicerofosfolípidos liberando el ácido graso y un lisofosfolípido. En el segundo, mediado por la fosfolipasa C, se rompe el fosfolípido en la unión ésterfosfato y se produce 1,2-diacilglicerol, sobre el cual actúan a continuación diversas lipasas que originan ácido araquidónico y glicerol.

Vía de la ciclooxigenasa
a)



Características de la...
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