Enfermedad Celiaca

CLINICA MEDICA
 
TITULO : Mecanismos Moleculares de Insulinorresistencia
AUTOR : Schinner S, Scherbaum W A, Bornstein S R y Barthel A
TITULO ORIGINAL: [Molecular Mechanisms of Insulin Resistance]
CITA: Diabetic Medicine 22(6):674-682, Jun, 2005
MICRO : La disfunción de las moléculas que participan en el proceso de señalización de la insulina, ciertas adipoquinas y el nivel de ácidos grasoslibres pueden contribuir a la insulinorresistencia.
 
 
Introducción
Más de 90% de los pacientes con diabetes mellitus presentan diabetes tipo 2 (DBT2). Además de la falla de células beta, el principal evento que contribuye a la DBT2 es la resistencia a la insulina de los tejidos blanco. La insulina reduce los niveles plasmáticos de glucosa al facilitar la captación de glucosa por el músculoesquelético y el tejido adiposo y al inhibir la producción hepática de glucosa.
En estado de insulinorresistencia (IR), estos órganos no responden a la insulina de manera adecuada, lo que conduce a hiperglucemia y a un incremento reactivo de la secreción pancreática de insulina. Los niveles elevados de insulina pueden compensar la reducida respuesta insulínica sólo por un tiempo hasta quefinalmente se manifiesta la DBT2. El desarrollo de DBT2 es un proceso de varios pasos con importantes influencias genéticas y ambientales.
Señalización de insulina
El receptor de insulina consiste de un sitio de unión del ligando extracelular y de dominios intracelulares tirosina quinasa (TQ). La unión de insulina a la porción extracelular del receptor activa la TQ con la consiguiente fosforilación deresiduos específicos de tirosina, lo que permite que varias proteínas -sustrato del receptor de insulina (IRS), Cbl y proteína asociada a Cbl (CAP)- se unan a sitios receptores intracelulares y se fosforilen.
Las IRS más importantes en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono parecen ser la IRS-1 e IRS-2. En los seres humanos las mutaciones de la proteína IRS-1 se asocian con IR.Los ratones transgénicos sin IRS-2 presentan DBT como resultado de la falla de las células beta.
Los ácidos grasos libres (AGL) circulantes y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden incrementar la fosforilación de las IRS, lo que altera la transducción de señales de insulina. Además, la estimulación sostenida con insulina puede derivar en la degradación de la proteína IRS.
Las IRStienen varios dominios de interacción para reclutar otras moléculas señalizadoras, como fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), para formar grandes complejos proteicos en la membrana plasmática.
La PI3K -un mediador central de los efectos de la insulina- presenta 3 isoformas. Las PI3K de clase Ia parecen ser el principal efector de la señalización de insulina y activan a la protein-quinasa B (PKB) mediantela generación de PIP2 (fosfatidilinositol-3,4-bifosfato) y PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato). Las de clase Ib son quinasas reguladas por proteína G y las de clase II y III no parecen tener un papel en la señalización de la insulina.
La activación de PI3K se produce por su unión a sitios fosforilados de proteínas IRS, lo que genera PIP2 y PIP3, que se unen a la quinasa dependiente defosfoinositol 1 (PDK1). Un sustrato de PDK es la PKB, una serina/treonina quinasa con 3 isoformas (alfa, beta y gamma) que media los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno, la síntesis proteica, la lipogénesis y la supresión de la gluconeogénesis hepática. La PKB regula la captación de glucosa por transportadores de glucosa (GLUT) y el metabolismo intracelularde la glucosa en tejidos insulinosensibles (IS).
La PKB se localiza en el citoplasma y la estimulación con insulina produce su translocación a la membrana plasmática, donde puede unirse a PIP2 y PIP3. En la membrana, la PKB se sitúa junto a la PDK y se activa por la fosforilación de sus 2 sitios reguladores principales. Luego de la activación, PKB se separa de la membrana para afectar los...