Enfermedades causadas por expansión de tripletes

Enfermedades causadas por expansión de tripletes
INTRODUCCIÓN
A partir de 1991 se ha descrito un grupo de mutaciones originadas por la expansión de tripletes en el ADN como un nuevo mecanismo productor de enfermedades humanas. Se conoce que son altamente inestables tanto en meiosis como en mitosis, lo que las convierte en un proceso de mutación dinámica que se transmite con un inusual patrónde herencia no mendeliano. En el genoma humano se han caracterizado cuatro tipos de repeticiones trinucleótidas o tripletes que tienen capacidad de expansión y que pueden producir enfermedades: CGG/GCC, CAG/ GTC, CTG/GAC y GAA/CTT (Fig. 1). Aunque cada enfermedad en particular es causada por una mutación en un locus diferente, varias características son comunes en este grupo de trastornos. Eltamaño de la expansión frecuentemente se correlaciona con la edad de inicio y con la gravedad de los síntomas; en consecuencia, con cierto tipo de repeticiones y en sucesivas generaciones, el trastorno se inicia más tempranamente (fenómeno de anticipación) y se muestra con mayor gravedad. De acuerdo con la ubicación de la expansión trinucleótida dentro de la estructura génica, estos trastornos seclasifican en dos: aquellos en los que la mutación se localiza en secuencias génicas no codificadoras y aquellos en los que se localiza en secuencias codificadoras (Tabla I, Fig. 1). Entre los primeros se encuentran los síndromes FRAXA y FRAXE, la ataxia de Friedreich, la ataxia espinocerebelosa tipos 8 y 12, y la distrofia miotónica. Las expansiones en secuencias codificadoras producen las denominadas‘enfermedades por poliglutamina’, trastornos neurodegenerativos entre los que se incluyen la atrofia muscular bulboespinal, la enfermedad de Huntington, las ataxias espinocerebelosas 1, 2, 3, 6 y 7, y la atrofia dentatorrubropalidoluysiana. En esta revisión se analizarán los más importantes y frecuentes trastornos causados por expansiones de tripletes en regiones codificadoras y no codificadoras,con especial hincapié en las alteraciones relacionadas con el gen FMR1 (fragile-X mental retardation 1).




EFECTO GENÉTICO DE LAS EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS
Características generales
La fisiopatología de las mutaciones que ocurren en regiones codificadoras y no codificadoras varía dependiendo de la secuencia de los tripletes y de su localización. La inactivación del gen o la modificacióndel producto génico desempeñan un papel preponderante en la patogenia de cada trastorno. A pesar de estas diferencias, existen similitudes en estos grupos de enfermedades. El proceso de mutación dinámica parece relacionarse con una variedad de elementos y factores que se han dividido en aquellos directamente asociados a la expansión de tripletes (cisactuantes) y aquellos cuya interacción con lostripletes contribuye a su inestabilidad (trans-actuantes).

Haploinsuficiencia y pérdida de función
Las enfermedades producidas por mutaciones en regiones no codificadoras son típicamente trastornos multisistémicos que involucran la disfunción o degeneración de diferentes tejidos. En estas patologías, el tamaño y la variación de las expansiones repetitivas es mucho mayor que las de aquellasubicadas en regiones codificadoras. También pueden presentar expansiones de tamaño intermedio o premutaciones, las cuales suelen ser clínicamente silentes pero con una marcada tendencia a expandirse a mutaciones completas durante la transición por línea germinal .La ausencia o disminución de la transcripción es el mecanismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida de la funcióngénica. Ejemplos de ello son: el síndrome X frágil(SXF), en el que la expansión de la secuencia repetitiva produce metilación de la región promotora del gen FMR1 y su consecuente inactivación; la epilepsia mioclónica, en la que la expansión de la repetición físicamente separa factores de transcripción en el promotor B cistatina; y la ataxia de Friedreich, en la que la expansión repetitiva...