Enfermedades Neurodegenerativas

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS



ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS


CAPÍTULO 1 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PROTEOPATÍAS

JOSÉ MARÍA SEGOVIA DE ARANA
Catedrático de Medicina Interna Universidad Autónoma de Madrid

Introducción Los avances en genética molecular han abierto grandes esperanzas en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas (EN). Entre los 35.000 genes degenoma humano, muchos de ellos van a codificar proteínas expresadas solamente en el sistema nervioso. También, muchos genes van a codificar proteínas que se expresan, con diferentes grados, en distintos tipos de neuronas. De esta manera, ciertas poblaciones neuronales van a ser especialmente vulnerables a los cambios originados por variaciones genéticas por factores ambientales o por la combinaciónde ambos. En células de larga vida, como las neuronas, una pequeña perturbación puede eventualmente ser importante y tener consecuencias considerables. El estudio genético de casos familiares de EN ha permitido conocer las bases genéticas de estos procesos, tanto familiares como esporádicos, y abrigar la esperanza de encontrar medicamentos selectivos para corregir o contrarrestar el trastornoresponsable, lo que constituye la moderna farmacogenética. Hace 25 años, poco se conocía de las causas de las EN. Hoy está claro que son consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas, de aquí el nombre de proteopatías, que al acumularse en el tejido nervioso, dentro y fuera de las neuronas, produce manifestaciones clínicas, principalmente demencia. A esta mayor actualidadcontribuyen varios factores o circunstancias: En primer término, el envejecimiento masivo y progresivo de la población no sólo en los países desarrollados, sino también en los que están en vías de desarrollo, factor de riesgo muy importante para procesos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Igualmente, los grandes avances de la biología molecular están profundizando de forma decisiva en laexplicación patogénica de muchos procesos,

10

ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS

constituyendo la medicina genómica, que es un frente extraordinario lleno de posibilidades de todo tipo. Hay que señalar también las investigaciones que han conducido al descubrimiento y modo de actuación de los priones, que además de explicar la producción de ciertas formas de enfermedades neurodegenerativas, comoson las encefalopatías espongiformes, han introducido un concepto nuevo, casi revolucionario, al demostrar que una proteína puede actuar como un agente infeccioso en el sistema nervioso central y producir degeneración del mismo. Estas ideas fueron introducidas por Stanley Prusiner, premio Nobel de Química en 1997, revelando que una enfermedad puede ser al tiempo de naturaleza genética oinfecciosa. El estudio conjunto, bajo un mismo epígrafe, de estos procesos está arrojando luz sobre la etiopatogenia de los mismos al mostrar sus coincidencias y diferencias dentro de un proceso patológico que conduce a trastornos cerebrales fatales en la mayoría de los casos. La coincidencia o superposición en algunos enfermos de cuadros pertenecientes a entidades distintas son un buen argumento en favorde los aspectos comunes o compartidos de estas enfermedades cuyo denominador común es la presencia de proteínas específicas que no pueden ser eliminadas adecuadamente, por un motivo o por otro, de las neuronas o del entorno de las mismas. En todas las EN hay algún tipo de proceso anormal de las proteínas neuronales que, según Prusiner, pueden ser: a) Plegamiento anormal de proteínas. b)Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de proteínas nuevamente sintetizadas. c) Anormalidades en el proceso proteolítico. d) Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento (“splicing”). e) Expresión impropia. f) Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas. En conjunto puede decirse que las proteínas defectuosamente procesadas, fácilmente se acumulan cuando los...