Ensayo de aspectos metodologicos

INTRODUCCIÓN
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), que son considerados el paradigma de la investigación epidemiológica, son estudios prospectivos controlados que involucran a participantes humanos y que son diseñados para determinar la eficacia de una intervención terapéutica, una prueba diagnóstica o una medida preventiva.
Los ECAs son clasificados por fases de acuerdo con la etapa dedesarrollo del fármaco (fase I para determinar dosis y toxicidad; fase II para evaluar eficacia y seguridad de manera comparativa; fase III para evaluar eficacia y seguridad en aplicaciones específicas y fase IV para evaluar un efecto farmacológico o adverso en particular una vez que el producto ya ha sido registrado) y generalmente son considerados como el "estándar de oro" en la evaluación de laeficacia de tratamientos.
IMPORTANCIA DE LA GENOTIPIFICACIÓN EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Desde hace varios años se ha reconocido que existen diferentes respuestas a fármacos a nivel individual y que los eventos adversos también pueden ser distintos en cada sujeto. Así, mientras en el pasado los eventos farmacológicos adversos se definían sobre la base de los fenotipos, en la actualidad lavariabilidad genética en el huésped potencialmente puede explicar estos efectos farmacológicos distintos. Se considera que la variabilidad genética (presencia de polimorfismos como SNPs, VNTRs, RFLPs, deleciones, inserciones, etc., entre los individuos) ocasiona variaciones que van de 20 a 95% en la disposición de la droga y en sus efectos de acuerdo con las diferentes circunstancias y poblacionesestudiadas.
La mayoría de estas variaciones genéticas o polimorfismos entre individuos se deben a diferencias en una sola base en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (DNA).
La farmacogenómica se ha mostrado útil en diferentes aplicaciones clínicas. Al investigar la influencia de factores genéticos y no genéticos en los requerimientos de dosis de morfina y sus eventos adversos después decirugía colorrectal, se ha podido dar tratamiento más individualizado a pacientes con alteraciones colorrectales. La determinación de la genotificación de NAT2 y citocromo P450, ha permitido identificar polimorfismos genéticos en humanos asociados a la hepatotoxicidad por isoniacida en pacientes con tuberculosis pulmonar, por lo cual la evaluación de los polimorfismos podrá hacerse en el futuro antes deiniciar el tratamiento.
Los estudios de farmacogenómica también permiten determinar la población de pacientes que se beneficia con ciertos fármacos. Se ha descrito que el polimorfismo en el codón 72 de p53 genera respuesta histopatológica completa o enfermedad residual mínima a la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas en pacientes con cáncer primario de mama.
También se han descritoasociaciones entre ciertos polimorfismos y una mejor respuesta al tratamiento con beta bloqueador en pacientes con cardiomiopatía dilatada, así como la presencia de ciertos polimorfismos y una mayor respuesta al tratamiento con clozapina y ticlopidina en pacientes con psicosis.
Con respecto al metabolismo de fármacos, existen polimorfismos que se traducen en funcionamiento enzimático distinto. Deesta manera, se está tomando cada vez más en cuenta la variabilidad genética en las poblaciones con relación a su respuesta al tratamiento (desde efectos benéficos, ausencia de efectos, hasta eventos adversos).También existe la posibilidad de que se generen interacciones entre dos o más genes distintos con un patrón polimórfico que incremente el riesgo de tener eventos adversos relacionados confármacos.
La definición precisa de la variable de respuesta o resultado (cambios atribuidos al medicamento) en un ensayo clínico basado en métodos de la farmacogenómica es fundamental e implica la definición de los posibles efectos benéficos, así como la definición de posibles eventos adversos. Esto marca una diferencia con la definición de respuesta al tratamiento habitualmente utilizada en los...