Farmacocinetica

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FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE.

Antimaláricos
Son medicamentos derivados de la quinina usados ampliamente en las enfermedades reumatológicas. Payne fue el primero en usar la quinina en el rash del lupus en 1894, posteriormente Davidson y Birt confirmaron respuestas favorables en 19388.
Los agentes más usados en la actualidadson la cloroquina y la hidroxicloroquina. La cloroquina es una 4 aminoquinolina y ha sido la más asociada con manifestaciones cutáneas dada su alta afinidad por la melanina, fenómeno explicado por su carga negativa que produce atracción por la melanina cargada positivamente; este mismo evento es el responsable del depósito del medicamento en el epitelio pigmentado de la retina.
Farmacocinética
Lafarmacocinética de ambas se caracteriza por acumulación extensa en los tejidos, con grandes volúmenes de distribución, lo cual las lleva a tener largas vidas medias. Para alcanzar niveles estables en el plasma se necesitan aproximadamente 3 a 4 meses, lo cual puede explicar su acción terapéutica retardada. Se absorben rápidamente después de la administración oral en aproximadamente en un 74% y elpromedio de absorción para una dosis de 200 mgs de HCQ varía de 1.9 a 10 horas. La mayoría de la droga absorbida se excreta en la orina sin cambios, pero una pequeña porción se metaboliza. Aproximadamente 8% puede ser encontrado en las heces. Pequeñas cantidades de CQ pueden encontrarse en el plasma, células rojas y orina incluso 5 años después de la última dosis 5. Se han propuesto nivelesséricos óptimos para HCQ entre 700 y 2100ng/ml en Artritis Reumatoidea (AR), sin que se haya establecido definitivamente el rango.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de estas drogas es desconocido. Se ha propuesto que tanto la CQ como la HCQ incrementan el pH en las vacuolas intracelulares altera el proceso de degradación de proteínas por las hidrolasas ácidas en los lisosomas, el ensamblaje demacromoléculas en los endosomas y las modificaciones post-traslacionales de proteínas en el aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia con el procesamiento antigénico en los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Los compartimentos citoplasmáticos ácidos se requieren para que la proteína antigénica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y beta del complejomayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Como resultado los antimaláricos disminuyen la formación de complejos de proteínas del CMH y los péptidos antigénicos que se requieren para estimular a los linfocitos T CD 4 + y se produce una disminución en la respuesta inmune contra péptidos auto antigénicos. En algunos trabajos se ha documentado la disminución significativa de la IL-10 en pacientescon AR de reciente comienzo tratados con ciclosporina más HCQ20. En un estudio de Karres y cols se demostró el potente efecto antiinflamatorio de la CQ sobre la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1 β , TNF α e IL-6) inducida por endotoxinas, lo cual sugiere que esta medicación puede ser útil no solo en enfermedades con inflamación crónica como la AR, sino también en inflamación inducidapor bacterias. También se ha demostrado en estudios0 in vitro la inhibición de la producción de citoquinas como el Interferon-γ, TNF α e IL-6 inducida por fitohemaglutinina y/o lipopolisacáridos en células mononucleares de sangre periférica, al ponerlas en contacto con CQ o HCQ22. Otros han demostrado la inducción de apoptosis en células endoteliales humanas in vitro, lo cual podría ser un índicede disminución de la angiogénesis. La acción de estos medicamentos se ha estudiado en macrófagos de ratones en donde se demuestra su acción inhibitoria sobre la liberación de ácido araquidónico, eicosanoides, factor de necrosis tumoral alfa y de IL-1 β.
La acción sobre el ácido araquidónico es mayor por cloroquina y quinacrina y en menor proporción por HCQ. Aquella sobre IL-1 b y factor de...
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