Farmacologia

Nuevos fármacos basados en productos naturales de origen microbiano
FERNANDO PELÁEZ y OLGA GENILLOUD Centro de Investigación Básica Merck, Sharp & Dohme de España, S.A. Josefa Valcárcel, 38 • 23027 Madrid INTRODUCCIÓN Los metabolitos microbianos han tenido un extraordinario impacto en la calidad de vida de la humanidad durante el pasado siglo. Antibióticos, antifúngicos, inmunosupresores yagentes hipolipemiantes derivados de compuestos de origen microbiano han sido usados en la clínica durante los últimos 50 años, contribuyendo significativamente al bienestar de la humanidad y al espectacular aumento de la esperanza de vida observado durante la segunda mitad del siglo XX. La enorme diversidad de estructuras químicas observada entre los metabolitos de origen microbiano derivan de unnúmero relativamente pequeño de rutas biosintéticas básicas (principalmente poliquétidos, péptidos no ribosomales y terpenoides, y sus posibles combinaciones), que se han diversificado enormemente durante el curso de la evolución. A la vista de esta notable diversidad estructural, no es en absoluto sorprendente que podamos encontrar metabolitos microbianos con actividad biológica en una ampliadiversidad de áreas terapéuticas. Este capítulo presenta una revisión de los productos naturales de origen microbiano más relevantes por su potencial terapéutico descritos durante la última década. Por obvias razones de espacio, es imposible describir todos los compuestos descubiertos o las actividades biológicas descritas, incluso para este limitado periodo de tiempo. La selección se ha realizado segúncriterios de impacto médico o científico y el estado de desarrollo. Se hace especial hincapié en aquellos compuestos que han 123

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progresado recientemente más allá del mero descubrimiento a subsiguientes etapas de desarrollo (actividad in vivo en modelos animales, química médica o desarrollo clínico). Los compuestos y sus actividades biológicas se han ordenadopor áreas terapéuticas.

ANTIBACTERIANOS Los productos naturales han sido tradicionalmente el objeto de intensivos programas de búsqueda de nuevos antibióticos. La mayoría de los antibióticos introducidos en la clínica para el tratamiento de las infecciones bacterianas en los últimos 50 años han sido productos naturales producidos por bacterias del grupo de los actinomicetos. La evolución de laterapia antibacteriana a lo largo de estos años ha sido intensa, al tener que responder cada vez más rápidamente al creciente problema de la aparición de resistencias frente a los nuevos compuestos en los patógenos más importantes. Otros criterios como el aumento del espectro, la eficacia, el margen de seguridad y la estabilidad de los nuevos fármacos han impulsado también el desarrollo de unaamplia colección de compuestos semi-sintéticos a partir de moléculas de origen microbiano. Dentro de los antibióticos de origen natural destacan dos grandes grupos de compuestos definidos por su mecanismo de acción, los inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana y los que actúan a nivel de la síntesis de proteínas.

Pared celular La síntesis de los componentes de la pared celular es unadiana clave en las bacterias. El peptidoglicano en concreto es un componente esencial de la pared bacteriana, que determina su rigidez y resistencia frente a las diferencias de presión osmótica, y es un polisacárido donde se alternan, unidos mediante enlaces β-1,4, monómeros de N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico. A este último se une una cadena lateral pentapeptídica entre cuyos residuos seestablecen enlaces amida que confieren rigidez a la estructura. Su síntesis es un proceso complejo con múltiples etapas que se llevan a cabo a ambos lados de la membrana citoplasmática. El número de inhibidores específicos para cada 124

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FÁRMACOS BASADOS EN PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MICROBIANO

una de las etapas de su síntesis, descritos a lo largo de las últimas décadas, es...