fisio

La hipoxia juega un papel crítico en la patobiología de la enfermedad cardíaca,
cáncer, accidente cerebrovascular, y enfermedad pulmonar crónica, que son responsables del 60% de los
muertes en los Estados Unidos. Esta revisión resume los avances en el conocimiento
cómo las células de detectar y responder a los cambios en la disponibilidad de oxígeno y
las consecuencias fisiológicas opatológicas de estas respuestas en el contexto de
enfermedades crónicas. El papel de la hipoxia en los trastornos inflamatorios se revisó recientemente
en el Journal1 y por tanto no discuten aquí.
Mecanismos de transducción de señal en hipoxia
Los seres humanos han evolucionado complejo circulatorio, respiratorio y los sistemas neuroendocrinos
para garantizar que los niveles de oxígeno se mantienecon precisión, ya que un exceso o deficiencia
puede resultar en la muerte de las células, tejido u organismo. Como se discute más adelante, el oxígeno
homeostasis representa un principio de organización para entender la evolución, el desarrollo,
fisiología, y la enfermedad. Históricamente, la detección de oxígeno se creía limitada
a células especializadas, tales como las células del glomus delcuerpo carotídeo, que despolarizar
en cuestión de milisegundos en respuesta a la hipoxemia mediante incompleta
entendido mechanisms.2 Ahora reconocemos que todas las células nucleadas del cuerpo
detectar y responder a la hipoxia. En condiciones de disponibilidad de oxígeno reducida,
factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1) regula la expresión de genes que median
adaptativo responses.3-6 encélulas hipóxicas, la transcripción de varios cientos de mensajero
ARN (ARNm) se incrementa, y la expresión de un número igual de mRNAs
es disminuida. Los cambios son dependientes de HIF-1 en ambos casos, pero HIF-1 vinculante
se detecta sólo en los genes con una mayor expresión. HIF-1 disminuye la expresión de ARNm
indirectamente mediante la regulación de represores transcripcionales y microRNAs.36-
HIF-1 se identificó por primera vez en las células humanas como un regulador de la eritropoyetina, la hormona
que controla la producción de células rojas; factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
que estimula la angiogénesis, y las enzimas glucolíticas, que se adaptan el metabolismo celular
a condiciones de hipoxia (Fig. 1A) .6 HIF-1 se compone de una constitutivamente expresadaHIF-1β y una subunidad de oxígeno regulado HIF-1α subunit.7 Bajo condiciones aeróbicas,
HIF-1α es hidroxilado por prolil hidroxilasa proteínas de dominio (doctorados), que utilizan
oxígeno y α-cetoglutarato como sustratos y contiene Fe2 + en su catalítica center.8
HIF-1α hidroxilado interactúa con la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) de proteínas, el sustrato-
reconocimiento subunidad deuna ligasa de ubiquitina-proteína que se dirige a HIF-1α para proteasomal
degradación (Fig. 1B). Bajo condiciones de hipoxia, la hidroxilación se inhibe
HIF-1α y se acumula. HIF-1 actividad transcripcional está regulada por el factor de inhibición
HIF-1 (FIH-1), un asparaginilo hidroxilasa que bloquea la interacción de HIF-1α
con el coactivador proteína p300.6, 8 Por lo tanto, HIF-1αhidroxilación proporciona un mecanismo de la transducción de los cambios en la disponibilidad de oxígeno al núcleo como cambios en la transcripción del gen .
HIF-1α-/ - embriones de ratón, que carecen de HIF-1α, son detenidos en su desarrollo
en mitad de la gestación y mueren a causa de defectos cardíacos y vasculares y la disminución de la eritropoyesis,
lo que indica que los tres componentes del sistemacirculatorio son dependientes HIF-1 para normales desarrollo.9-12 respuestas hipóxicas
también están mediadas por HIF-2, un heterodímero
compuesto por HIF-1β y HIF 2α-(a paralogue de
HIF-1α que también está regulada por oxígeno dependiente
hidroxilación). HIF-1α está presente en todos nucleado
células de todas las especies de metazoos, mientras
HIF-2α expresión está restringida a cierta...