Fosfofructocinasa

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La deficiencia de fosfofructo-1-quinasa provoca problemas cardiacos y desordenes hematológicos en adición al musculo esquelético en la gluconeogenesis



Fosfofructo-1-quinasa (PFK) es una enzima tetramérica que fosforila la fructosa-6-fosfato en fructosa-1 ,6-bisfosfato, de la conversión de la glucosa en la glucólisis. Tres PFK(fosfofructo-1-quinasa)son isoenzimas, quecodifican los genes por separado, se han identificados en mamíferos en los músculos, hígado, y plaquetas y se expresan en una forma específica de tejido. Varias de las mutaciones en animales Pfkm son causa de tipo VII en la formación de glucógeno (GSDVII), que es una enfermedad rara descrita por Tarui (la enfermedad de Tarui) . se hereda como un rasgo autosómico recesivo y los pacientes presentanpérdida de la actividad de la PFK en el músculo esquelético y también deficiencia parcial en los eritrocitos. Aunque GSDVII se caracteriza por la acumulación de glucógeno en músculo esquelético y la hemólisis, hay varios tipos con diferentes características clínicas no hay correlación genotipo-fenotipo para explicar la heterogeneidad fenotípica de la enfermedad. Esta puede ser detectada como una formasevera en el inicio en la infancia con hipotonía(debilidad en las extremidades), miopatía progresiva y insuficiencia respiratoria que conduce a la muerte temprana en la infancia . La mortalidad neonatal puede ser responsable por el bajo número de casos diagnosticados. Los pacientes adultos con la forma clásica de la enfermedad desarrollar miopatía con calambres musculares y mioglobinuria como laanemia hemolítica. GSDVII se considera como una glucogenosis muscular. Aunque, las alteraciones en el metabolismo oxidativo y bioenergética en esqueleto muscular también se han descrito en pacientes humanos, existen muy pocos datos sobre fibra de cambios estructurales y metabólicos. Además, la contribución del metabolismo de la glucosa alterada en otros tejidos a la patogénesis de la enfermedadno se conoce y puede dar lugar también a un diagnóstico equivocado. No hay tratamientos disponibles para los pacientes GSDVII y el desarrollo de tratamientos eficaces requiere entender los mecanismos moleculares que conducen a la enfermedad y el desarrollo de modelos para probar nuevos tratamientos.
La deficiencia hereda de Pfkm en animales sólo se ha descrito en perros. Sin embargo, ladeficiencia de los perros animales Pfkm exhibición no enfermedad muscular leve esta estrechamente relacionada con la reproducción de la patología del músculo humano. En el presente estudio, para determinar los mecanismos moleculares que subyace esta enfermedad, se han generado ratones que carecen de la isoforma muscular de PFK. Hemos encontrado que la deficiencia de animales Pfkm conduce a alteracionesmarcadas en la bioenergética muscular y el metabolismo de los eritrocitos que interactúan para producir la característica de la patología compleja GSDVII. La disponibilidad de los animales Pfkm en el modelo de ratón permite el estudio de GSDVII como una enfermedad sistémica, no sólo como genosis muscular.
Para generar Pfkm en ratones deficientes, se utiliza el nivel de genes y métodos en lascélulas madre embrionarias del ratón . la recombinación homologa apunta a la construcción y resultó la eliminación de el promotor de la región 59 y el exón 3, que contiene la traducción codón de inicio. La presencia de heterocigotos y homocigotos fue confirmada por Southern blot y por PCR . los ratones fueron viables y fértiles, mientras que los ratones nulos en Pfkm presentaron una alta letalidadalrededor del (60%) y los sobrevivientes murieron temprano durante la edad adulta, alrededor de 3 a 6 meses de edad, aunque pocos animales sobrevivieron por más de un año. algunos ratones mostraron 50% menos músculos de expresión y actividad Sin embargo, esta enzima es de menor actividad en ratones pero el no alterar algún parámetro metabólico, como el de la glucosa-6-fosfato y los niveles de...
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