Hiperplasia

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Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) Déficit de la enzima 21-Hidroxilasa
Dra. Mónica Warman*, Dr. Marco A Rivarola**, Dra. Alicia Belgorosky*** *Médica Principal Planta Permanente ** Investigador Superior del CONICET *** SLEP Secretaria General. Investigador Principal del CONICET. Jefe Servicio Servicio de Endocrinología. Hospital de Pediatría SAMIC. Prof. Dr. Juan P. Garrahan Introducción.El término Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) se refiere a un grupo de enfermedades cuya causa es un déficit de una de las enzimas participantes en la esteroidogénesis adrenal, y que resulta en un déficit en la secreción de cortisol. Este bloqueo enzimático genera un incremento de los metabolitos precursores. Las características y la signo-sintomatología clínica son secundarias al déficit desecreción de cortisol y al exceso de andrógenos adrenales circulantes (por ausencia de feedback negativo sobre la regulación hipofisaria con la consecuente sobreproducción de ACTH). Son enfermedades hereditarias y de herencia autosómica recesiva. El déficit de la enzima 21 hidroxilasa, P450c21, representa el 90% de los casos de HSC. Déficit de la enzima 21 hidroxilasa, P450c21 Es la más frecuentede las enfermedades metabólicas hereditarias y su incidencia en la forma clásica en población caucásica oscila entre 1:10000 y 1:15000, con variaciones entre distintas etnias. Fisiopatología La esteroidogenesis adrenal se muestra en la figura Figura 1. La alteración enzimática genera la incapacidad de transformar 17-OH progesterona (17-OH P) en 11desoxicortisol, y la progesterona (P) en11-desoxicorticoesterona. Este déficit de cortisol induce una hipersecreción de ACTH (ausencia del feed-back de regulación mencionado), llevando así a la glándula suprarrenal a la producción anormalmente elevada de andrógenos adrenales, responsables de parte de las características clínicas de la enfermedad. El déficit de P450 c21 se manifiesta clínicamente por 1) insuficiencia suprarrenal, con o sin pérdidade sal, y 2) hiperandrogenismo. Afectación genética La deficiencia de 21-Hidroxilasa es causada por mutaciones en el gen CYP21 (también llamado CYP21A2), localizado en la región altamente polimórfica del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en el cromosoma 6p21.3, acompañado de un pseudogen CYP21P (CYP21A1P); situados en tandem después de la porción 3’ terminal de los 2 genes que codificanpara el cuarto componente del complemento (C4A y C4B). Por ser una enfermedad recesiva, el paciente con HSC debe tener siempre los dos alelos (el materno y el paterno) afectados. Las anomalías del gen son variables, e incluyen desde mutaciones puntuales (que resultan en la síntesis de una proteína con actividad enzimática variable) hasta deleciones (ruptura y pérdida de la información genética).Esta última alteración implicará, obviamente, ausencia completa de actividad 21 OH lasa. El fenotipo clínico resultará de la combinación de la anomalía en la expresión de los 2 alelos CYP21A2. La mutación menos severa de ambos determina el fenotipo. El espectro de las presentaciones clínicas del déficit de la enzima 21 OH lasa es muy amplio. Su variabilidad influye sobre la gravedad de los síntomasy sobre el orden cronológico de aparición. Como vimos, esta variabilidad clínica esta directamente relacionada al grado de afectación de los alelos P450 c21. Actualmente la HSC se divide en dos grandes categorías según la enfermedad se inicie in útero (formas clásicas) o postnatal (formas no clásicas) (Fig 2).

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Fig. 1. Déficit de21-OH lasa. Esquema que muestra la localización de P-450 c21.En negrita, los esteroides precursores y los andrógenos adrenales producidos en exceso por el aumento de ACTH secundario a la ausencia de feedback negativo de cortisol.

Fig. 2. Espectro de presentaciones clínicas de HSC

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