Iminoazucares como inhibidores de glicasidasas

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IMINOAZUCARES COMO INHIBIDORES DE GLICOSIDASAS. Sintesis de 1-O-acetil-5-azido-6-O-terc-butildimetilsilil-5-desoxi-2,3-O-isopropilidenα-D-manofuranosa.
En esta practica,se lleva a cabo la síntesis de 1-O-acetil-5-azido-6-O-terc-butildimetilsilil-5-desoxi-2,3-Oisopropiliden-α-D-manofuranosa, monosacarido de seis atomos de carbono y onfiguracion D-mano.Este monosacarido presenta una configuraciónde los grupos hidroxilos permitiendo usarlo como precursor para la síntesis de alcaloides con estructur de (+)-6-epi-Castanospermina y Trehazolina que se comportan como inhibidores de glicosidasas.

INTRODUCCION
Iminoazucares
Los iminoazucares (o aza-azucares) son una familia de compuestos organicos que resultan de sustituir en un azúcar el átomo de oxigeno endociclico por un átomo denitrógeno. Los iminoazucares, son un tipo de análogos de glicomimeticos.Son compuestos que mimetizan los carbohidratos en su interacción con enzimas, llegando a ocupar su lugar en ciertas reacciones enzimáticas, especialmente en las de hidrólisis de los enlaces glucosidicos de olicosacaridos y glicoconjugados, catalizadas por las glicosidasas y glicosiltranferasas, inhibiendo la acción de estas. Este“mimetismo” permite a este tipo de compuestos actuar como competidores potenciales por el enzima. Constituyen una serie de compuestos atractivos para la síntesis química y bioquímica debido a su actividad como inhibidores de glicosidasas y su aplicación terapéutica en el tratamiento de la hiperglucemia y desordenes relacionados como la obesidad y la diabetes. Debido a sus diferencias estructurales,podemos clasificar los iminoazucares en cinco familias: a) piperidinas polihidroxiladas; b) pirrolidinas polihidroxidadas; c) indolizidinas; d) pirrolizidinas; e) nortropanos.

1

a)

Piperidinas polihidroxiladas: Iminoazucares monociclicos constituidos por anillos piperidinicos, con un grupo hidroxilo en el carbono 1.Son compuestos difíciles de aislar y manejar debido a la funcionalidad aminalinestable, como la 1-desoxinojirimicina (DNJ figura 2), aislada de las raíces de las moreras b) Pirrolidinas polihidroxidadas:Iminoazucares monociclicos, oodemos encontrar las polihidroxipirrolidinas como el 2,5-didesoxi-2,5-imino-D-manitol (5) presente en plantas y microorganismos. c) Indolizidinas: Iminoazucares biciclicos donde el anillo de azapyranosa es fundido a un anillo de pirrolidinamediante un puente de N. Un ejemplo es la castanopermina (figura 9), alcaloide polihidroxilado que actúa como inhibidor potente, competitivo y especifico de varias glicosidasas. Valioso agente terapéutico con propiedades como actividad antiviral, anticanceroso, antimalaria, antiinflamatorio, inmunosupresora y antidiabética. d) Pirrolizidinas: Iminoazucares biciclicos, con estructura basada en dosanillos de 5 átomos unidos que comparten un átomo de nitrógeno. En la naturaleza por lo general los anillos tienen como sustituyentes grupos hidroximetileno en la posición C-1 y grupos hidroxilos en C-7.Como ejemplo están la australina (12) y casualina (**), esta ultima utilizada para el tratamiento de diabetes, cáncer de pulmón e infecciones bacterianas.

(**) e)Nortropanos: Iminoazucares queposeen una estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico, compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en forma de silla. Como ejemplo existen las calisteginas (figura 13, 14, 15), que tienen como característica estructural un anillo de nortoprano, de 2 a 4grupos hidroxilos en diferentes posiciones y estereoquímica y una función aminoacetalica que genera un hidroxilo terciario en la cabeza del puente del sistema biciclico. En función del número de hidroxilos, se diferencian calistegina A (3 hidroxilos), calisteginas B (4 hidroxilos) y calisteginas C (presentan 5 hidroxilos).

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