Laboratorista

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Transmisión colinérgica. Fármacos agonistas colinérgicos
A. M. González y J. Flórez

I. 1.

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA Síntesis de acetilcolina

La acetilcolina que existe en las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) mediante la acción de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT) (fig. 13-1).
Lacolina proviene de tres fuentes: a) la colina circulante, sintetizada primariamente en el hígado, penetra en el terminal presináptico colinérgico a través de un sistema de transporte de baja afinidad, común a la mayoría de las células, o a través de un sistema de recaptación específico de colina de alta afinidad (SRCAA); b) a partir del metabolismo de la fosfatidilcolina de membrana, y c) del espaciointersináptico, a partir de la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. La colina es recaptada al interior de la célula mediante el SRCAA que se encuentra en la membrana sináptica. El SRCAA es saturable, presenta dependencia energética e iónica (Na+) y tiene una Km = 1-5 µM, lo que lo faculta para introducir colina dentro del terminal, incluso con concentraciones muy bajas. ElSRCAA es un transportador específico de los terminales colinérgicos y se encuentra acoplado a la síntesis de acetilcolina, calculándose que entre el 50 y el 80 % de la colina utilizada en la síntesis tiene este origen, lo que constituye un paso limitante en la síntesis de acetilcolina. Este proceso de transporte a través del SRCAA puede ser bloqueado por el hemicolinio-3 (HC-3) y por algunosinhibidores metabólicos como la uabaína, el 2,4-dinitrofenol o la azida sódica. Aunque todavía no se ha dilucidado la estructura primaria del transportador de membrana de la acetilcolina, sabemos que pertenece a la familia más amplia de transportadores de membrana Na+dependientes y, por lo tanto, es de esperar que en su estructura estén presentes los doce dominios transmembranales característicos de lafamilia, con ambos extremos, aminoterminal y carboxiloterminal, en el dominio citoplásmico. El origen de la acetil-CoA es también diverso. Puede derivarse de la glucosa, del citrato y del acetato. La síntesis de acetil-CoA tiene lugar en las mitocondrias, catalizada por el complejo piruvato-deshidrogenasa. La enzima CAT se encuentra ubicada, en su mayor parte, en los terminales nerviosos, en estrecharelación con la síntesis y liberación de acetilcolina, aunque también se ha detectado en el resto de estructuras neuronales. La CAT parece relativamente específica de las neuronas colinérgicas, de manera que su identificación por métodos inmunohistoquímicos sirve para localizar las neuronas colinérgicas y sus terminaciones.

En su interior, existen tres formas de depósito: a) de forma libre,disuelta en el citoplasma; b) en el interior de vesículas sinápticas, en ocasiones asociada a otro neurotransmisor (p. ej., galanina), y c) asociada lábilmente a membranas y susceptible, por lo tanto, de desprenderse con facilidad. La acetilcolina recién sintetizada pasa a ocupar alguno o algunos de estos tres compartimientos. En condiciones de reposo, las moléculas de acetilcolina pueden liberarseespontáneamente al espacio sináptico, en forma molecular o en forma cuántica, originando los «potenciales miniatura» (MEPP) en la membrana postsináptica, cuya magnitud está considerablemente por debajo de la necesaria para descargar el potencial de acción. Las vesículas sinápticas son la base morfológica de la descarga cuántica, de modo que en su interior está contenida la cantidad mínima demoléculas de acetilcolina necesarias para producir los MEPP que se observan espontáneamente en la membrana postsináptica.
Las vesículas sinápticas se encuentran en mayor número en la proximidad de unas bandas gruesas de la membrana plasmática presináptica. Parte de la CAT se encuentra ligada a la superficie externa de las vesículas, donde se lleva a cabo el proceso de síntesis. El almacenamiento de...