Las proteinas que se inhiben en presencia del cancer

Rb (también denominada pRB) es la proteína del retinoblastoma, una proteína supresora de tumores que se encuentra alterada en muchos tipos de cáncer,1 como el cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer de próstata o el cáncer de mama, entre otros. Originalmente se detectó esta alteración en cáncer de retina, de donde deriva su nombre.
Una de las funciones principales de pRb es la inhibición de laprogresión del ciclo celular antes de la entrada en mitosis, de manera que la célula no entra en división hasta que está preparada para ello y se dan las condiciones adecuadas: pRb impide por tanto la proliferación celular. Por ello, la inactivación de pRb puede suponer la aparición de un cáncer, ya que con ello se elimina un importante freno a la proliferación celular. Así por ejemplo, si unaproteína oncogénica, tales como las producidas por células infectadas con los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (HPV), se unen e inactivan pRb, se puede promover la aparición de cáncer cervicalombre y genética

En humanos, esta proteína está codificada por el gen RB1 localizado en 13q14.1-q14.2. Si ambos alelos de este gen se encuentran mutados en un momento temprano de la vida deun individuo (durante la infancia), la proteína se inactiva y ello resulta en el desarrollo de cáncer de retina, denominado retinoblastoma, de ahí el nombre Rb. Se desconoce por qué se produce cáncer sobre todo en la retina como resultado de una mutación en un gen que es importante en todas las células del organismo.
El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto enprimer lugar por Alfred Knudson en la década de 1970, para explicar precisamente el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autosómica dominante.5 6 Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permaneceríaactivo, esto sólo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es dominante (porquebasta un alelo mutado parta transmitir la predisposición), el desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor).
Existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un sólo tumor en uno de los ojos), esporádica.7 Losafectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma.8 Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que sólo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cadatejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:6
pérdida del cromosoma 13 completo;
pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;
recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante mitosis;
adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;
En todos los casos, excepto en la mutaciónindependiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosis (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity), una condición que se observa frecuentemente en cáncer.
El gen RB1 fue clonado en 1986, uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional.6 Como...