Lovastatina

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Lovastatina Biosíntesis por Aspergillus terreus en un medio químicamente definido
Hassan Hajjaj *, Pedro Niederberger y Duboc Philippe
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Centro de Investigación Nestlé, Ltd. Nestec, Vers-chez-les-Blanc, CH-1000 Lausanne 26, Suiza
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Lovastatin Biosynthesis by Aspergillus terreus in a Chemically Defined Medium

Hassan Hajjaj*, PeterNiederberger, and Philippe Duboc

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Nestlé Research Center, Nestec Ltd., Vers-chez-les-Blanc, CH-1000 Lausanne 26, Switzerland

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Lovastatina Biosíntesis por Aspergillus terreus en un medio químicamente definido



RESUMEN
La lovastatina es un metabolito secundario producido por Aspergillus terreus. Un medio químicamente definido fuedesarrollado con el fin de investigar la influencia de fuentes de carbono y nitrógeno en la biosíntesis de lovastatina. Entre las diversas fuentes de nitrógeno orgánico e inorgánico definidos metabolizados por A. terreus, el glutamato y la histidina dio el nivel más alto la biosíntesis de la lovastatina. Para las culturas en la glucosa y el glutamato, la síntesis de lovastatina inicia cuando elconsumo de glucosa se niveló. Cuando A. terreus se cultivó en lactosa, la producción de lovastatina iniciado en la presencia de lactosa residual. Los resultados experimentales mostraron que el hambre fuente de carbono se requiere, además del alivio de la represión de glucosa, mientras que el glutamato no reprimir la biosíntesis. Una productividad triple-específica más alta se encontró con el mediodefinido en la glucosa y del glutamato, en comparación con el crecimiento en un medio complejo con glucosa, leche peptonizada, y extracto de levadura.

En los hongos filamentosos muchos metabolitos secundarios con estructura química compleja se sintetizan a través de la vía policétido (15, 33, 37). Lovastatina, monacolina J, L monacolina, y mevastatina puede ser producido por Monascus ruber (7),brevicompactum Penicillium, terreus andAspergillus (1, 36). Lalovastatina es un inhibidor de la enzima hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA) reductasa (mevalonato: NADP oxidorreductasa + [CE 1.1.1.34]) que cataliza la reducción de la HMG-CoA a mevalonato durante la síntesis del colesterol (14, 23, 36). La ruta biosintética de lovastatina en A. terreus ha sido investigado porespectroscopía de resonancia magnética nuclear y de masas (5, 26, 38). Estos estudios concluyeron que la lovastatina se compone de dos cadenas policétidos distintos unidos a través de un enlace éster. La prueba de que estos dos policétidos son ensamblados por dos sintasas de policétidos discretos vino de la caracterización de la clonación y parcial de la agrupación de genes de biosíntesis de la lovastatinaA. terreus (16,18).

A pesar del conocimiento de los genes y las enzimas que participan en la ruta biosintética, se sabe poco sobre la regulación y la fisiología de la biosíntesis de la lovastatina. Reportado crecimiento y las condiciones de producción para lovastatina son de fermentaciones de lotes realizados en medios con glucosa y una fuente de nitrógeno complejo (1, 4, 13, 22,28). Tantofuentes de carbono y nitrógeno se cree que ejercen compleja regulación en la expresión génica y las actividades enzimáticas para la síntesis de policétido, posiblemente en el nivel de represión catabólica o señalización debido a la limitación de la tasa de crecimiento o limitación sustrato.

El objetivo de este trabajo fue investigar la influencia de la glucosa y la fuente de nitrógeno sobre lafisiología de A. terreus y la producción de lovastatina. Varios de carbono y fuentes de nitrógeno se ensayaron con el fin de desarrollar un medio químicamente definido. La finalidad era controlar la formación de la biomasa y la producción de lovastatina en relación con la pauta de consumo de fuentes de carbono, y nitrógeno. Mostramos aquí que aunque el crecimiento se produjo en una gran variedad de...
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