Mad2

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Expresión de Mad2 en Cáncer de Mama dependiente de Hormonas Estrogénicas

Introducción:
Durante el ciclo de división mitótica, las células hacen una copia exacta de sus cromosomas y atan físicamente los cromosomas originales y su réplica para formar pares de cromátidas hermanas (Koshland y Guacci, 2000: Nasmyth 2002). En la mitosis, los dos cinetocoros opuestos de un par de cromátidashermanas, se anexan a los microtúbulos en los dos lados opuestos del huso mitótico en un proceso denominado biorientación (Cleveland 2003, Tanaka 2005). El objetivo de esto, es crear un par de material genético idéntico en cada polo de la célula para que en el momento de su división, su número de cromosomas sea el correcto y se lleve a cabo un funcionamiento y desarrollo correcto de la célula.

Por lanaturaleza inherente de este proceso, no todas las cromátidas hermanas son capturadas en el huso mitótico al mismo tiempo. La simple separación prematura de un solo par de cromátidas puede llevar a aneuploidía, por lo que las células tienen un sistema de vigilancia llamado “Punto de Control del Huso Mitótico” (Mitotic Spindle checkpoint) para retrasar el punto de inicio de la anafase hasta quetodos los pares de cromáticas hermanas hayan alcanzado la biorientación. (Musacchio y Hardwick, 2002; Bharadwaj y Yu, 2004)

Una de las protagonistas del Punto de Control del Huso Mitótico, es la proteína Mitotic Arrest Deficient 2 o MAD2. Ésta proteína del huso mitótico, en conjunto con otra llamada Cell Division Cycle 20 o CDC20 que regula la interacción de varias proteínas durante la metafaseantes de pasar a la anafase (Spielmann HP, 2010), inhibe el Complejo Promotor de la Anafase (APC por sus siglas en inglés), una ubiquitina ligasa regulada por el ciclo celular que ensambla cadenas de múltiples ubiquitinas en proteínas reguladoras como securina y ciclina de modo que las dirige a la destrucción (Peters JM, 2002), hasta que todos los cromosomas estén alineados en el plano de lametafase (Xuelian Luo, 2000).

La MAD2 juega un papel significante en la replicación correcta del cromosoma en las células mitóticas. Las investigaciones sugieren que la alteración en los niveles de expresión de MAD2 pueden aumentar la inestabilidad del cromosoma (Melissa Coldiron, 2000), generando así células anormales relacionadas con neoplasia y por lo tanto cáncer (Sotillo, 2007).

Los nivelesalterados en la expresión de MAD2 han sido encontrados en un amplio espectro de tumores humanos, mayoritariamente hormonales, pero no se ha explorado si la alteración inicial puede ser la causa de la tumorogénesis (Eva Hernando, 2007).

En ésta investigación se pretende encontrar una relación en la expresión de MAD2 y el cáncer hormonal, diferenciando los niveles de expresión de MAD2 en cáncerhormonal y no hormonal sometiéndolos a diferentes pruebas, y proponer un tratamiento dirigido que pueda ayudar a controlar el progreso de la enfermedad.

Antecedentes:
La inestabilidad del cromosoma es una característica común observada en carcinoma de ovario. El Punto de Control del Huso Mitótico es esencial para la correcta separación del cromosoma y MAD2 es un componente clave de éste Puntode Control. Se investigó la relación entre la expresión de MAD2 con el Punto de Control Mitótico en 7 líneas de cáncer de ovario. Se encontró que el 43% de las células cancerígenas probadas fallaron en la transición metafase-anafase de la mitosis por una interrupción en Punto de Control. Ésta pérdida de control se asoció con la reducción en la expresión de MAD2. Para entender la importancia deMAD2, se estableció un sistema de expresión inducido de ésta proteína. La inducción de la expresión de MAD2 en dos líneas de células cancerígenas llevó al restauro del Punto de Control del Huso Mitótico. Tomando todo en cuenta, los hallazgos sugieren que las cantidades constantes y controladas de MAD2 dentro de las células pueden representar un cambio molecular en el Punto de Control Mitótico. Esto...
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