Metabolismo basal

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LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA - EL DESCONTROL DE UNA ONCOPROTEÍNA
INTRODUCCIÓN

El mecanismos de leucemogénesis descrito corresponde a la fusión del gen alfa del receptor de ácido retinoico, RAR-alfa (ubicado en el cromosoma 17) con el gen de la leucemia promielocítica (ubicado en el cromosoma 15), y la enfermedad está específicamente asociada con la translocación a t(15;17). En ausencia de ligando,el RAR-alfa forma heterodímeros con factores transcripcionales en el núcleo inactivando los promotores, en gran medida por reclutamiento de la actividad de la histona desacetilasa que incrementa el enrollamiento de la cromatina. Ello se traduce en un bloqueo en la diferenciación celular (continuando con la proliferación).

El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda incluye unaquimioterapia de inducción de remisión, seguida por una estrategia consolidativa y de mantenimiento. El factor diferenciador ácido all-trans retinoico (ATRA) ha demostrado ser particularmente eficaz en esta enfermedad en la que proteína de fusión del receptor del gen del ácido retinoico alfa en cromosoma 17 (RAR-alfa) con el gen de leucemia promielocítica en el cromosoma 15 es la característica definitoriamás importante. La adición del ATRA ha revolucionado el manejo de esta entidad, convirtiéndola en la variedad más curable de las leucemias mieloides agudas. El nombre genérico del ATRA es Tretinoina.

La leucemia mieloide aguda (LMA) implica la inmortalización de los progenitores mieloides inmaduros y es una enfermedad heterogénea. La práctica clínica actual la separa en bajo, intermedio y altoriesgo de acuerdo a las anomalías citogenéticas. Entre los subtipos de bajo riesgo está la leucemia promielocítica aguda (LPA). Aproximadamente, el 98% de las personas con LPA llevan una traslocación en los cromosomas 15 y 17, por lo general como resultado de la fusión de RAR-alfa (receptor alfa del ácido retinoico), que codifica un receptor de ácido retinoico, y la proteína de la leucemiapromielocítica (LPM). Estos individuos se tratan con ácido trans-retinoico en combinación con quimioterapia, generando una remisión prolongada en más del 80% de los pacientes. Los casos que tienen una recaída, a menudo, suelen ser tratados con éxito con trióxido de arsénico.
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La proteína de fusión LPM-RAR-alfa se une a los genes diana RAR-alfa como un homodímero y recluta la maquinaria de"represión", incluyendo las histonas deacetilasas (HDACs), histonas metiltransferasas y el ADN de metiltransferasas, inhibiendo la expresión de estos genes y la diferenciación celular. El resultado es un bloqueo de la diferenciación en la etapa promielocítica. Genes que codifican proteínas estimuladoras de la auto-renovación del promielocito se activan a través de mecanismos indirectos. La exposiciónde células de leucemia promielocítica aguda al ácido trans-retinoico o al arsénico restablece la capacidad de diferenciación mediante la liberación de co-represores de la proteína de fusión LPM-RAR-alfa, y - como Nasr y colaboradores demostraron recientemente - por la degradación de la proteína de fusión. La pérdida de LPM-RAR-alfa conduce a una disminución en el número de células deauto-renovación pudiendo reiniciar la leucemia en ratones y, por tanto, ser un aspecto fundamental para prevenir la recurrencia.

La aplicación de ácido trans-retinoico a LPA en células de cultivo que expresan la proteína de fusión LPM-RAR-alfa, y a LPM-RAR-alfa en ratones transgénicos provoca la diferenciación de los promielocitos malignos en los granulocitos maduros. Esta diferenciación se traduce en unnúmero cada vez mayor de células mieloides maduras y de infiltrados pulmonares - el llamado síndrome del ácido retinoico - que se trata con el uso de corticosteroides y quimioterapia concomitante. La utilización de ácido trans-retinoico como agente único en la LPA en general, sin embargo, no da lugar a remisiones duraderas, lo que sugiere que su capacidad para diferenciar promielocitos no es...
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