Metabolismo de xenobioticos

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METABOLISMO DE XENOBIOTICOS (RESUMEN)

LOS XENOBIOTICOS DEBEN DE SER METABOLIZADOS ANTES DE SER EXCRETADOS:

Xenobiotico: (xeno: extraño) que es ajeno al cuerpo.

La mayoría de los xenobioticos tienen que pasar por el metabolismo del cuerpo, aun que hay una pequeña cantidad que son excretados sin cambios.

El metabolismo de xenobioticos se divide en 2 fases:

1. Hidroxilacioncatalizada por las enzimas monooxigenasas o citocromo p-450, pueden producir bioinactivación o bioactivación del fármaco. Las reacciones que implican la hidrólisis y ciertas otras reacciones no catalizadas por P450 también se producen en la fase 1.

2. Los compuestos resultantes de la fase 1 son conjugados con ayuda de diferentes enzimas específicas con ácido glucurónico, sulfato, acetato, elglutatión, o ciertos aminoácidos, o por metilación.

El propósito de estas 2 fases es aumentar la solubilidad del xenobiotico para que sea excretado fácilmente; existen xenobioticos muy hidrófobos, que se concentran en el tejido adiposo y es necesario aumentar su polaridad para que sean excretados. Hay fármacos que son activados biológicamente por medio del metabolismo, se conocen como profarmacos. Elmetabolismo también puede inactivar el fármaco o solo volverlo menos activo antes de la conjugación aun que algunas veces se realiza durante ella, para ser excretados por laorina o bilis. Muy pocas veces la conjugación aumenta la actividad del xenobiotico.

ISOFORMAS DEL CITOCROMO P450 PUEDEN HIDROXILAR UNA GRAN VARIEDAD DE XENOBIÓTICOS EN LA FASE 1 DE SU METABOLISMO:

La hidroxilacion es elproceso más importante de la fase 1, es catalizado por las enzimas monooxigenasas y citocromo p-450 de las cuales hay más de 15 familias. En los humanos hay más o menos de 35 a 60 clases de citrocromos p-450.

La reacción del gato alyzed por una monooxigenasa (citocromo P450) es el siguiente:

RH + O + N + 2 ADPH H → R-OH H + O + N ADP2

RH: representa la variedad de xenobioticos

Haycompuestos endógenos que pueden ser sustratos, estos son lipofilicos y por medio de la hidroxilacion se hacan mas hidrofilicos. la reacción catalizada por el citocromo P450 pueden ser representada de la siguiente "oxidasas de función mixta”:

Reducción de citocromo P450 oxidada del citocromo P450

RH + O2 → R-OH + H2O

La importancia de estas enzimas es elhecho de que aproximadamente el 50% de los medicamentos humanos ingeridos son metabolizados por las isoformas del citocromo P450. Las monooxigenasas, importantes en el retículo endoplásmico son P450.

ISOFORMAS DEL CITOCROMO P450 CONSTITUYEN UNA SUPERFAMILIA DE ENZIMAS QUE CONTIENEN HEMO :

Importancia del citocromo p-450:

Existe una gran variedad de isoformas del citocromo p-450 (150) porello fue necesario asignarles una nomenclatura: las letras CYP hacen referencia a estas, más un número que designa la familia y una letra mayúscula para las subfamilias. La nomenclatura de la codificación de sus genes es la misma que la anterior.

NADPH, NADH, está implicada en el mecanismo de reacción del citocromo P450. La enzima que utiliza NADPH para producir la reducción del citocromo P450,se llama NADPH-citocromo P450 reductasa. Los electrones son transferidos de NADPH a NADPH-citocromo P450 reductasa y el citocromo P450. Esto conduce a la activación reductiva del oxígeno molecular, y un átomo de oxígeno posteriormente se inserta en el sustrato. Citocromo b5, otro hemoproteína que se encuentran en las membranas del retículo endoplásmico liso, pueden participar como donante deelectrones en algunos casos.

Muchos de ellos Participan en la fase I del metabolismo de xenobióticos , incluyendo quizás el 50% de los fármacos administrados a los seres humanos

• Participan en el metabolismo de muchos compuestos endógenos (por ejemplo, esteroides)

• Todos son hemoproteínas

• A menudo presentan una amplia especificidad de sustrato, actuando en muchos compuestos y, en...
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