Mitocondrias, radicales libres y apoptosis

Mitocondrias - Radicales Libres – Apoptosis

 
Las especies reactivas al O2 (ROS) generadas por mitocondrias, son productos del metabolismo oxidativo normal. El destino de estas especies esta regido por un numero de factores que, en mamíferos, varían según el tejido y pueden estar envueltos en la patogenia de una determinada enfermedad.
Las ROS también están involucradas como agentesimportantes en los procesos que activan la apoptosis celular.
La integración del conocimiento que rodea los diferentes aspectos de la generación de las ROS es difícil y revela intervalos en nuestro entendimiento.

INTRODUCCION
Hace 20 años se proponía que la longitud de la vida estaba relacionada, de alguna manera, con la eficacia de la disposición de Radicales Libres de O2 (RLO), generados en elcurso de reacciones celulares oxidativas. (Harman 1981)
De este modo, ha sido pensado que la tasa de generación de estos RLO se relacionaría a la tasa promedio de metabolismo.
El proceso apoptótico es utilizado para remover células dañadas o no deseadas, en la mayoría de los organismos multicelulares. Los RLO poseen un rol, fuertemente involucrado como intermediario, en dicho proceso apoptótico.GENERACION DE RLO POR LA MITOCONDRIA:
La molec. de O2 es capaz de aceptar un e- adicional para crear un Superoxido (O2-), una forma de O2 mas reactiva.
O2 + 1e- O2-
El O2- es el RLO primario producido por la mitocondria, y probablemente sea producto de mecanismos no enzimáticos.
La Ubiquinona generada en el curso de las reacciones transportadoras de e- de la cadena respiratoria, dona e- al O2y provee una constante fuente de O2-.
Ub- + O2 O2- + Ub.
El O2- puede atacar centros de Sulfuro Ferroso (FeS) en enzimas como la Aconitasa, Succinato Dehidrogenasa y la NADH Ubiq. Oxidoreduc. mitocondrial, liberando Fe y destruyendo la función catalítica.
El O2- es por lo tanto, removido rápidamente por una conversión a Peróxido de Hidrogeno (H2O2) en una reacción catalizada por las SuperóxidoDismutasa (CESPED o S.O.D).
Existen 3 tipos de SOD: una Citosólica que contiene Cu y Zn, denominada SOD-I; una mitocondrial con Mn llamada SOD-II; y otra extracelular con Cu y Zn nombrada SOD-III.
Una 2ª y mucho mas dañina especie, el radical Hidroxilo (OH), puede ser producto del H2O2 en presencia de iones cúpricos o férricos mediante la reacción FENTON, dañando a proteínas, lípidos y al ADN:Fe++ + H2O2 --> Fe+++ + .OH + :OH-
Existe una ruta de formación alternativa, que puede involucrar la reacción del H2O2, para producir una reacción hidroxilativa en el sitio activo de las SOD que poseen Cu y Zn (citosólica y extracelular)
La mayoría del H2O2, generado por las SOD I y II, a ambos lados de la membrana mitocondrial, es procesado por la Glutation Peroxidasa para ser convertido enH2O.
La glutatión peroxidasa, cataliza la reducción de ácidos orgánicos y peroxido de hidrógeno, en reacciones que participa el Glutatión o GSH oxidandose. Esta enzima esta alojada en citosol y mitocondrias, pero no en peroxisomas.
H2O2 + 2GSH GSSG + 2 H2O

La produccion de O2- por la cadena respiratoria, significa menos del 1% de la tasa total de los e- transportados desde NADH + H hasta el O2.Puesto que la variabilidad de la tasa del transporte de e- depende de la demanda energética, se han hecho varias estimaciones usando diferentes métodos.
La medición de la concentracion de O2- y el H2O2 (generado después de la conversion por SOD) sugiere fuertemente que la producción de ROS es mas alta en el estado 4 de respiración (ADP limitado) que en el estado 3 (respiracion activa).
Laproducción de O2- por la cadena respiratoria
La cadena respiratoria mitocondrial se compone por cuatro complejos transportadores de e-, y un complejo translocador de H+ con funcion ATPasa, que sería el complejo V. Dos de estos complejos son los responsables de la generación de la mayoria de los O2- producidos por la mitocondria: el complejo I, denominado NADH Ubiquinona Oxidoreductasa, y el complejo...