Muerte celular

APOPTOSIS Y MITOCONDRIAS

ISSN 0025-7680 375

ARTICULO ESPECIAL

MEDICINA (Buenos Aires) 2000; 60: 375-386

MUERTE CELULAR PROGRAMADA Y APOPTOSIS
FUNCION DE LAS MITOCONDRIAS

MARTA DUBIN, ANDRES O.M. STOPPANI

Centro de Investigaciones Bioenergéticas, Facultad de Medicina (UBA-CONICET), Universidad de Buenos Aires

Resumen

La muerte celular fisiológica es un proceso naturalprogramado genéticamente, controlado por mecanismos moleculares complejos, cuyo conocimiento es un objetivo primordial de la biología y la medicina contemporáneas. La apoptosis es un programa metabólico que, activado, induce la muerte celular según secuencias estereotipadas, que culminan con la fragmentación de la célula y la digestión de sus fragmentos por fagocitos. El efecto fisiológico de eseprograma es la eliminación de células decadentes, dañadas o superfluas, sin liberar su contenido al entorno. Los procesos apoptogénicos se pueden desarrollar en tres fases, a saber, premitocondrial, mitocondrial y post-mitocondrial. Durante la primera fase, las noxas o señales apoptogénicas (agentes genotóxicos, radicales libres del oxígeno, corticoides, anticuerpos, etc.) actúan sobre las célulasactivando mecanismos específicos, entre ellos proteasas específicas. Como consecuencia de esas señales, se produce la fase mitocondrial en la que las mitocondrias pierden funciones esenciales como el transporte de electrones, la fosforilación oxidativa y el mantenimiento de la homeostasis celular. También se producen radicales libres del oxígeno y se libera el citocromo c, se activan las caspasas ylas endonucleasas, que pasan al citosol. Durante la tercera fase, se producen daños celulares letales por la acción de los factores apoptogénicos liberados, en particular la degradación de las estructuras proteicas y de los ácidos nucleicos. La contribución de las mitocondrias a la apoptosis es regulada por el poro mitocondrial de permeabilidad transitoria (PMPT) constituido por caspasas,hexoquinasas, citocromo c, ATP y ADP, en una zona de confluencia de las membranas mitocondriales interna y externa. El PMPT, es controlado por agentes apoptogénicos o antiapoptogénicos que lo abren o lo cierran según su estructura y las condiciones metabólicas. La apertura incontrolada del PMPT provoca la salida masiva de factores letales que provocan la necrosis celular. La permeabilidad del PMPT puedeser modificada por drogas con acción terapéutica potencial lo que plantea interesantes perspectivas para el desarrollo de quimioterápicos. Se examina la función de la apoptosis en patologías como las enfermedades degenerativas del sistema nervioso, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y el cáncer.

Programmed cell death and apoptosis. The role of mitochondria. Physiological cell death andapoptosis are natural processes genetically programmed, subjected to control by complex molecular mechanisms which elucidation is of particular interest for biology and medicine. Mitochondria play an essential role in physiological cell death and apoptosis. Apoptogenic effects develop in three phases, namely: (a) premitochondrial; (b) mitochondrial and (c) post-mitochondrial. During the first phase,apoptogenic signals (genotoxic agents, oxygen free radicals, corticoids, antibodies, etc.) interact with cell receptors activating specific mechanisms including thiol dependent proteases (caspases). As a consequence of those signals, mitochondrial damage results (membrane permeabilization, collapse of the membrane potential, swelling, membrane desruption, inhibition of electron transfer and oxidativephosphorylation). Other consequences of the mitochondrial disruption are the enhancement of free radical production and the exit of cytochrome c, caspases and endonucleases to the cytosol. During the third phase of apoptosis, free radicals and activated enzymes attack the cell protein structure and ADN, thus causing cell death. The mitochondrial regulation of apoptosis is controlled by the...