Parkinson

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Resuman
Las mutaciones en Pink1, un gen que codifica una Ser / THR cinasa mitocondrial-con una señal de orientación, están asociados con la enfermedad de Parkinson (PD), el más común de trastorno del movimiento caracterizado por la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas. El mecanismo por el cual la pérdida de Pink1 conduce a la neurodegeneración, no secomprende. Aquí nos muestran que la inhibición de la Drosophila Pink1 (dPink1) función de los resultados en el agotamiento de la energía, acortar la vida útil, y la degeneración de los músculos de vuelo, seleccione indirecta y neuronas dopaminérgicas. La patología músculo mitocondrial fue precedida por la ampliación y la desintegración. Estos fenotipos podrían ser rescatadas por el tipo silvestre, pero noel C-terminal patógena suprimido de forma humana Pink1 (hPink1). El músculo y dopaminérgica fenotipos asociados con la inactivación dPink1 muestran similitud a la observada en parking y las moscas mutantes podrían ser suprimidas por la sobreexpresión de Parkin, pero no de DJ-1. De conformidad con la genética de rescate resultados, nos encontramos con que, en dPink1 interferencia por ARN (RNAi) deanimales, el nivel de proteína Parkin se reduce significativamente. Juntos, estos resultados implican Pink1 y Parkin en una vía común que regula la fisiología mitocondrial y la supervivencia celular en Drosophila.

La enfermedad de Parkinson (PD) es el más común de trastorno del movimiento se caracteriza patológicamente por la deficiencia de dopamina cerebral selectiva el contenido y ladegeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Las formas más comunes de PD son esporádicos, sin causa conocida. Sin embargo, los estudios postmortem han identificado características comunes asociados con esporádicos PD, como complejo que la disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, y la agregación de proteínas anormales (1, 2).

Aunque los estudios iniciales sobre la etiología de laEP se han centrado en los factores ambientales, los recientes estudios genéticos han establecido firmemente la contribución de los factores hereditarios en la patogénesis del PD (2, 3). Por lo menos diez lugares distintos se han asociado con raras formas familiares de PD (FPD). Se prevé que la comprensión de las lesiones moleculares asociados con estos genes FPD arrojar luz sobre la patogénesis delas formas más comunes de la enfermedad. Mutaciones dominantes en Synuclein α-(α-Syn) y LRRK2/dardarin y mutaciones recesivas en el parking, DJ-1, y Pink1 se han asociado con FPD (4-10). De estos cinco genes, Syn-α, parking, y DJ-1 han sido más estudiado. Los estudios que utilizan modelos animales in vivo e in vitro de cultivo celular han vinculado las mutaciones de estos genes a las deficienciasde la estructura y la función mitocondrial y de estrés oxidativo respuesta, el refuerzo de la participación de disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en la patogénesis PD (11-21). En consonancia con esta idea, estas proteínas se ha demostrado que estar presente en las mitocondrias o interactuar con las proteínas mitocondriales (8, 22-24 de), lo que sugiere que pueden regular directamente lamitocondria función.

Otro vínculo entre las mitocondrias y PD fue apoyada por el hecho de que codifica una Pink1 predijo Ser / THR-cinasa de la Ca2 + / calmodulina familiar localizado en la mitocondria (8). Mitocondrial de la localización de la proteína Pink1 se ha demostrado mediante el uso de las células transfectadas (8, 25, 26). Estudios bioquímicos in vitro han demostrado que Pink1 poseeautophosphorylation actividad patógena y que las mutaciones en Pink1 tienen efectos diferenciales sobre esta actividad (25, 26). Vivo en el sustrato (s) y moleculares de la función Pink1 son desconocidos. Cultivo celular estudios han demostrado que la sobreexpresión de tipo salvaje Pink1 puede conducir a una reducción de la liberación del citocromo c de la mitocondria y evitar la posterior...
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