Patogenesis

AVANCES EN LA FISIOPATOLOGÍA Y MANEJO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
FISIOPATOLOGíA
La patogénesis de la encefalopatía porto-sistémica (EPS) es multifactorial. Los niveles sanguíneos de diversas neurotoxinas derivadas de bacterias de la flora intestinal, incluyendo amonio, ácidos grasos de cadena corta, mercaptanos, ácido gamma-aminobutírico (GABA) entre otros, se encuentran elevados y puedenactuar sinérgicamente1. La EPS es probablemente una consecuencia de la extracción hepática reducida de una o más de dichas sustancias neuroinhibitorias hipotéticas como resultado de la formación de "shunts" porto-sistémicos que se forman en el paciente cirrático. La fuente de amonio en pacientes con EPS es principalmente el intestino delgado, como resultado de la conversión de glutamina en la dietaa glutamato y amonio.

En la presencia de "shunts" porto-sistémicos, la extracción de amonio de la sangre venosa portal por los hepatocitos se encuentra disminuída, aumentándose consecuentemente los niveles en el sistema nervioso central, interfiriendo con su función a diferentes niveles1,2. Van Thiel y col.2 recientemente estudiaron a 32 pacientes con enfermedad hepática terminal siendoevaluados para transpiante hepático, midiendo el tiempo de tránsito oro-cecal. Interesantemente, encontraron que el tiempo requerido para que una dosis administrada de lactulosa llegue al ciego era significativamente mayor en los pacientes con EPS. Adicionalmente, los autores describen una disminución marcada en el tiempo de tránsito oro-cecal cuando los pacientes con EPS fueron tratados por unasemana con 2 gramos de neomicina al día y restricción proteica, sugiriendo que la EPS se encuentra asociada con un tiempo de tránsito oro-cecal prolongado y que es un fenómeno que se auto-perpetúa, ya que el retardo en el tránsito intestinal permite una mayor producción de neurotoxinas putativas. El GABA es un neurotransmisor inhibidor importante que abre canales de cloro en membranas post-sinápticas,resultando en una hiperpolarización y reducción de la excitabilidad de la neurona1. La neuroinhibición mediada por GABA se encuentra aumentada por la administración de benzodiazepinas, a las cuales los pacientes cirróticos son particularmente sensibles. En la encefalopatía hepática causada por cirrosis alcohólica, se ha demostrado un aumento en los niveles de benzodiazepinas endógenas tanto enlíquido cefaloraquídeo, sangre y orina, y éstos niveles tuvieron correlación con la severidad de la encefalopatía3.

Otra teoría reciente es una interesante propuesta para explicar las características clínicas y de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral observadas en EPS es la alteración en el metabolismo del Manganeso (Mn). Este metal es secretado en la bilis y sus concentraciones aumentanen enfermedades hepáticas colestáticas, y parece tener una gran afinidad por el sistema extrapiramidal4 . En casos de intoxicación con Mn, la mayor toxicidad encontrada es a nivel del sistema nervioso central. Devenyi y Col4 reportaron un paciente con síndrome de Alagille (una enfermedad autosómica dominante manifestada principalmente por colestasis neonatal y disminución marcada de loscanaliculos biliares intrahepáticos) con distonía severa. El paciente tenía una hiperintensidad en los ganglios basales en una RMN cerebral e hipermanganesemia. Dos meses después de la realización de un transplante hepático, los niveles de Mn se normalizaron y cuando se repitió la RMN cerebral, ésta mostró una completa desaparición de las señales anormales en los ganglios basales. Krieger y col5estudiaron 10 pacientes con cirrosis (Child C) y 10 controles por RMN y determinación de Mn en sangre y tejido cerebral en aquellos pacientes que fallecieron. Las concentraciones sanguíneas se encontraban significativamente más altas en los cirráticos, y los índices de intensidad palidales en RMN correlacionaron con dichas concentraciones. Además de esto, las muestras de tejido , cerebral mostraron...