Resident Evil

COMBINACIONES DE INHIBIDORES DE QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la Solicitud Provisional U.S. No. 61/363.074, presentado el 9 de julio de 2010 y Solicitud provisional U.S. No. 61/421.929, presentada el 10 de diciembre de 2010, los cuales se incorporan en la presente por referencia.Listado de secuencias
Esta solicitud incorpora por referencia en su totalidad el Listado de secuencias titulado “Listado de secuencias.txt” (28.2 KB) que se creó el 8 de julio de 2011 y se presenta con la misma el 8 de julio de 2011.
Campo
Esta invención se refiere a los métodos de tratamiento cáncer con un inhibidor de PI3K quinoxalina en combinación con uno o más inhibidores de quinasaadicionales.

Antecedentes
Las mejoras en la especificidad de los agentes usados para tratar varios estados de enfermedad tales como cáncer, enfermedades metabólicas e inflamatorias es de considerable interés debido a los efectos terapéuticos que se pueden obtener si se pueden reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. En forma adicional, las mejoras drásticas enel tratamiento del cáncer se asocian con la identificación de los agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos nuevos.
La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) está compuesta de una subunidad catalítica de 110 kDa (codificado por el gen PIK3CA) y una subunidad regulatoria de 85 kDa. La subunidad catalítica usa ATP para fosforilar PtdIns, PtdIns4P, y PtdIns(4,5)P2 para crear los segundosmensajeros PtdIns3P, PtdIns(3,4)P2, y PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3). PTEN, un supresor del tumor que inhibe el crecimiento celular a través de mecanismos múltiples pueden desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. PIP3, a su vez, se requiere para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde se fosforila y activa por quinasas corriente arriba. El efecto dePTEN sobre la muerte celular es mediada a través de la vía de PIK3CA/AKT1.
Se ha implicado a PI3Kα en el control de la reorganización citoesquelética, apoptosis, tránsito vesicular, procesos de proliferación, y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión de PIK3CA o mutaciones activantes en PIK3CA se asocian con numerosas neoplasias tales como cáncer ovárico (Campbell et al.,Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), cáncer cervical, cáncer de mamas (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels y Velculescu, Cell Cicle2004, 3, 1221-1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), cáncer endometrial(Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al., id.), cáncerpulmonar de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), carcinoma tiroideo (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey y Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), yglioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). En vista del papel importante de PI3K-α en procesos biológicos y estados de enfermedad, son convenientes inhibidores y/o moduladores de este lípido quinasa.
Además, la combinación de tratamientos con diferentes mecanismos de acción pueden llevar al aumento de actividad antitumoral en comparación con...