sisntesisi del folato

FARMACOLOGÍA II

QUIMIOTERÁPICOS INHIBIDORES DE
LA SÍNTESIS DE ÁCIDO
TETRAHIDROFÓLICO

E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky y R.
Rothlin

2004

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO
TETRAHIDROFÓLICO
Los inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico comprenden varios
grupos de drogas que se emplean en terapéutica como antibacterianos (Sulfonamidas,
Sulfonas,Trimetoprima), como antipalúdicos (Pirimetamina) y como antineoplásicos e
inmunosupresores (Metotrexato). En este capitulo se consideraran las drogas utilizadas
como antibacterianos y/o antipalúdicos.

MECANISMOS DE ACCIÓN
Síntesis de Ácido tetrahidrofólico: diferencias entre bacterias, plasmodios y células
del huésped
Durante la síntesis de las bases púricas y pirimidínicas se requieren gruposmetilo, metileno o formilo. El Ácido tetrahidrofólico es el dador de estos grupos tanto
en células procariotas (bacterias y plasmodios) como eucariotas. Las procariotas pueden
sintetizar Ácido dihidrofólico, mientras que las eucariotas deben incorporar Ácido
fólico preformado.
Las drogas que inhiben la síntesis de Ácido tetrahidrofólico lo hacen en dos puntos
diferentes de la cadena enzimática(figura 1):
· Inhibiendo la síntesis de Ácido dihidrofólico: Sulfonamidas y Sulfonas (de estas
últimas se hablará cuando desarrollemos las drogas utilizadas en le tratamiento
de la lepra, en este mismo apunte).
· Inhibiendo la reducción de los Ácidos fólico y dihidrofólico: los denominados
Antifólicos.

DIHIDROPTERIDINA
Dihidropteroil
sintetasa

ÁCIDO
GLUTÁMICO
ÁCIDO
DIHIDROFÓLICODihidrofólico
ÁCIDO
sintetasa
DIHIDROPTEROICO

DHFR

DHFR
PABA

PROCAINA

SULFONAMIDAS
DAPSONA

ÁCIDO
FÓLICO
ÁCIDO
TETRAHIDROFÓLICO

ANTIFÓLICOS

PABA: ácido para-aminobenzoico.
La zona encerrada en el cuadro indica las reacciones que tienen lugar en las células procariotas
exclusivamente.
Figura 1: efectos de drogas sobre la síntesis de ácido tetrahidrofólico

1Inhibición de la incorporación de Ácido para-aminobenzoico (PABA)
La síntesis de ácido tetrahidrofólico comienza, en las bacterias y los plasmodios,
con la unión del PABA a una dihidropteridina, dando origen al Ácido dihidropteróico,
reacción que es catalizada por una Dihidropteroil sintetasa. Las Sulfonamidas y las
Sulfonas son análogos estructurales del PABA e interaccionan con la enzimaDihidropteroil sintetasa, a la que inhiben competitivamente.
La unión del PABA a la dihidropteridina requiere la fosforilación previa de esta.
Se ha postulado que las Sulfonamidas podrían inhibir la fosforilación de la
dihidropteridina, necesaria para la incorporación del PABA.
Inhibición de la dihidrofólico reductasa (DHFR)
Tanto la reducción del Ácido fólico a dihidrofólico, como la de este aÁcido
tetrahidrofólico son catalizadas por la misma enzima: la DHFR. Las drogas que inhiben
competitivamente a esta enzima se denominan Antifólicos. De acuerdo a su estructura
química los Antifólicos pueden dividirse en 2 grupos: los análogos del Ácido fólico
(Metotrexato) y loa análogos de dihidropteridina (Trimetoprima, Pirimetamina); los
primeros se utilizan como antineoplásicos (ya que noson selectivos e inhiben la DHFR
del huésped) y los segundos como antibacterianos y/o antiparasitarios (tienen actividad
selectiva sobre la DHFR de bacterias y parásitos).

Sulfonamidas
Las Sulfonamidas se encuentran entre las primeras drogas antibacterianas
efectivas utilizadas en terapéutica humana, pero su utilidad ha disminuido notablemente
debido al desarrollo de resistencia y aldesarrollo de nuevos fármacos con balance
riesgo / beneficio mas favorable.
Efecto antimicrobiano
Las Sulfonamidas son drogas bacteriostáticas y de amplio espectro. La toxicidad
selectiva antibacteriana es debida a que inhiben pasos metabólicos inexistentes en el
huésped. El mecanismo de acción ya fue considerado.
La sangre, el pus y los productos de descomposición de tejidos contienen purinas...