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La película empieza con una conversación entre Clarice Starling, que era una joven agente del FBI, y Jack Crawford, la cabeza de la división del FBI en perfiles psicológicos de asesinos en serie. Starling es encargada de presentar un cuestionario al psiquiatra Hannibal Lecter, confinado en el psiquiátrico Baltimore por crímenes de canibalismo. El motivo para este encuentro es el asesino apodadocomo Buffalo Bill, responsable de las muertes de varias jóvenes adolescentes, y del que Starling debe sacar su perfil psicológico y sus datos mediante la colaboración de Lecter. Éste se muestra educado y cordial con Starling la mayor parte del tiempo, aunque a lo largo de la conversación le lanza repetidamente provocaciones muy sutiles a su personalidad, valiéndose de una mezcla de palabras bienescogidas y expresiones faciales y corporales aparentemente engatusadoras. Hasta que Starling le devuelve lo que pretendía hacer en su contra, momento en que rehúsa ayudarla en el caso. Sin embargo, cuando uno de los presos ofende gravemente a Clarice mientras se va, Lecter cambia abruptamente de parecer y le da una pista para que siga investigando, tras lo cual ella abandona rápidamente el lugar,pues los demás presos han enloquecido.
Posteriormente, la quinta víctima de Bill es encontrada, y Starling se queda con Crawford durante la autopsia. Ésta indica que había sido asesinada pasados tres días desde su captura. Al examinar la boca de la joven asesinada, ambos encuentran dentro la crisálida de una mariposa. Starling lleva la crisálida a unos entomólogos, que la identificancomo Acherontia styx, la mariposa cabeza de muerte, cuyo hábitat se limita a algunas zonas de Asia y los Estados Unidos. En Memphis, Tennessee, Catherine Martin se dirige a su casa en coche cuando es engañada y secuestrada por Bill. Cuando su madre, la senadora Ruth Martin, se entera, cunde el pánico.
Starling vuelve con Hannibal Lecter y le ofrece un trato: si él le aporta información relevante para atrapara Bill y rescatar a la chica, la senadora Martin transferirá a Lecter a una nueva institución, donde podrá gozar de más libertad, de paseos en la playa y de una ventana con vistas al exterior. Lecter, no obstante, le propone otro trato a Starling, unquid pro quo en el que ella deberá responder preguntas privadas y él le dará a cambio respuestas sobre Buffalo Bill.

El trato es aceptado y Lectercomienza haciéndole preguntas a la agente sobre sus recuerdos de la infancia y la muerte de su padre. Después, Hannibal le explica que lo que Bill busca es cambiarse a sí mismo, y que es presa de una obsesión que le hace creer que es transexual, lo cual se refleja con la metamorfosis de la crisálida de mariposa. Poco después, añade que Bill no nació criminal, sino que se convirtió en ello alsufrir años sistemáticos de abuso, y que probablemente la búsqueda de cambio se debe al odio que siente por sí mismo.
Mientras tanto, se revela cómo el doctor Chilton, administrador del psiquiátrico, ha estado escuchando en secreto la conversación entre Lecter y Starling. Chilton le advierte a Lecter que la propuesta de Crawford es mentira y le ofrece una nueva: si revela la identidad de Buffalo Bill,será transferido a otro psiquiátrico, pero sólo si Chilton obtiene créditos a cambio de ello. Lecter insiste en que únicamente proporcionará esa información a la senadora en persona, y Chilton acepta. Sin que el médico lo sepa, Lecter ha conseguido ocultar su bolígrafo con hebillas, que posteriormente utilizará.
Cuando llegan a Tennessee, Lecter se divierte a costa de la senadora,entreteniéndose con la angustia de la mujer, pero al cabo del tiempo decide dejarle el nombre real de Bill: Louis Friend que es en realidad un acertijo que Clarice comprende. Con esta nueva información, el FBI emprende de nuevo la búsqueda de Bill para salvar a Catherine.
Al día siguiente, Starling y Lecter mantienen una nueva conversación, donde la agente le cuenta una anécdota de su infancia, cuando una...