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Metilaciones de ADN, los códigos de histonas y miRNAs

El concepto de la epigenética incluye los cambios heredables que no supongan una alteración del genoma a nivel de la secuencias de nucleótidos. Mecanismos epigenéticos en garantizar un control adecuado de los principales procesos biológicos, tales como imprinting, inactivación de cromo X, o el establecimiento y mantenimiento de laidentidad de la célula,nos permite saber la importancia funcional de control epigenético en el estado desregulado (ahora sabemos que las alteraciones
tanto genéticos y los mecanismos epigenéticos son responsables del establecimiento y progresión del cáncer, entre otras enfermedades).
El genoma de los humanos y de otros mamíferos está organizado y empaquetados en cromatina, un complejo altamentecompacto y estructurado de ADN y proteínas que pueden adoptar diferentes conformaciones tridimensionales en función del contexto nuclear y las modificaciones bioquímicas que están presentes tanto en el ADN y las histonas. Una visión simplificada de la cromatina reconoce dos estados básicos: una eucromatina, transcripcionalmente competente y una más condensada, la heterocromatina transcripcionalmenteen silencio.
La principal modificación química covalente en el ADN es la metilación de las bases de citosina en dinucleótidos CpG, a menudo situadas en las regiones enriquecidas llamados islas CpG. Alrededor del 60% de la promotores de genes codificadores de proteínas en el genoma humano parece contener islas CpG, y la mayoría de ellos aparecen metilado en tejidos diferenciados. La metilación delas citosinas representa una marca hereditaria irreversible que generalmente se asocia con la represión de la transcripción, ya sea porque inhibe la unión de los factores afines. La metilación del ADN es controlado por metiltransferasas de ADN (DNMTs), que catalizan la transferencia de un grupo metilo desde el donante de metilo, S-adenosil metionina, en la posición 5 del anillo de citosina. En losmamíferos, tres han sido identificados: Dnmt1, Dnmt3a y DNMT3B. Los dos últimos se pueden añadir grupos de metilo en los sitios que fueron CG no metilados en la cadena de ADN de los padres y son eficientes en la metilación de novo, mientras que Dnmt1 es responsable de mantener el patrón de metilación del ADN durante la replicación del ADN.
Las histonas son proteínas que alrededor de la mitad elADN es empacado dentro de la cromatina, y pueden sufrir una serie de modificaciones post-traduccionales de las colas N-terminal, incluyendo acetilación, metilación, la fosforilación, sumoilación, Ubiquitinación y ribosilación de ADP. Estas modificaciones pueden alterar las interacciones histona-ADN. Por ejemplo, la acetilación de residuos de lisina es catalizada por acetiltransferasas histonas(HAT) tiende a crear una cromatina más abiertas, mientras que desacetilación (HDACs) se asocia con la represión transcripcional.
Modificaciones de las histonas pueden influir en los demás y también interactuar con la metilación del ADN, y es la presencia combinada de una gran cantidad de modificaciones de forma dependiente tanto espacial y temporal -(conocido como el código de histonas) que enúltima instancia es los programas de un determinado perfil y la expresión del genoma de cada identidad celular. De hecho, se ha demostrado recientemente que la relación entre la metilación del ADN y el silenciamiento de la cromatina gen puede ser facilitado por la acción de acoplamiento de las modificaciones covalentes de las histonas, lo que demuestra el estrecho vínculo establecido entre el ADN ylas modificaciones covalentes de histonas y la maquinaria de remodelación nucleosomal. Es el funcionamiento concertado de estos tres mecanismos que finalmente regula el silenciamiento epigenético de regiones genómicas discretas. De igual modo, la hipermetilación del promotor y las secuencias codificadoras de ADN es un mecanismo importante epigenéticos que contribuyen a la progresión del cáncer...
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