12 Importancia Del Citocromo P 450 En Terape Utica Farmacolo Gica

12.

Importancia del citocromo P-450
en terapéutica farmacológica

GUILLERMO GERVASINI, JUAN ANTONIO CARRILLO Y
JULIO BENÍTEZ
Departamento de Farmacología y Psiquiatría. Facultad de Medicina
Universidad de Extremadura, Badajoz

1.

RESUMEN

El citocromo P-450 (CYP-450) es un grupo de enzimas con localización principalmente hepática que están implicadas en el metabolismo de la
mayoría de fármacoscomercializados, así como de otros xenobióticos y
sustancias endógenas. Entre las enzimas que conforman esta familia,
CYP3A, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 son las más importantes en cuanto a su participación en el metabolismo de fármacos, mientras que otras como CYP2C8, CYP2E1, CYP2A6 o CYP2J2 han sido incluídas en esta revisión por alguna característica que las hace relevantes
frente asituaciones concretas. En las páginas siguientes se incidirá de forma individual sobre la importancia clínica de estas enzimas, ya sea por que
medien interacciones con otros fármacos que puedan desencadenar efectos
adversos graves, bien porque presenten polimorfismos genéticos que puedan afectar al desarrollo normal de la terapia farmacológica o por otros aspectos que sean considerados de interés en cadacaso particular.

2.

INTRODUCCIÓN

Aunque es bien conocida la existencia de importantes diferencias interindividuales en la respuesta a la mayoría de los fármacos que se utili387

GUILLERMO GERVASINI, JUAN ANTONIO CARRILLO Y JULIO BENÍTEZ

zan en terapéutica humana, no ha sido nada fácil establecer las causas.
Esto es debido a la gran cantidad de factores relacionados, farmacodinámicos,farmacocinéticos y de otra índole. Si repasamos lo que ocurre
cuando se administra un fármaco hasta que este ejerce su acción, veremos que los pasos necesarios son múltiples y complejos.
Partiendo de la situación más frecuente en la práctica clínica, la administración oral, lo primero que tendremos que considerar es la liberación del
fármaco desde el vehículo en el que se administra, que puede ser tansimple y previsible como una solución acuosa hasta una cápsula de liberación
retardada o una bomba osmótica de liberación sostenida. Naturalmente, la
liberación del fármaco puede variar en función del proceso de fabricación
del vehículo que lo contiene (por ejemplo la mayor o menor compresión de
un comprimido), o su formulación (si va en forma de sal o ácido débil por
ejemplo). Los excipientes quecontenga también pueden determinar una mayor, menor, más rapida o más lenta liberación del fármaco.
La absorción del fármaco en el tracto gastrointestinal es tremendamente
variable en función de muy diversos factores, de los que solo vamos a destacar ahora el metabolismo en la luz intestinal que muchos fármacos sufren dentro del conocido metabolismo presistémico. Es conocida la presencia deisoenzimas del sistema del citocromo P-450 (CYP) en la mucosa
intestinal, especialmente de la isoenzima CYP3A4. Es asimismo conocido
que diversos fármacos, sustratos de esta enzima, incluyendo antagonistas
de calcio e inmunosupresores por ejemplo, muestran una baja y variable
biodisponibilidad por via oral debido a este metabolismo presistémico en
el tracto intestinal. Si a ello unimos que algunos deestos fármacos sufren
además un proceso de extrusión hacia la luz intestinal mediado por bombas de transporte como la P-glicoproteina (Pgp), podemos imaginar facilmente la dificultad en la predicción de estas diferencias interdividuales de
tipo cinético. El problema se complica todavía más cuando consideramos
que diversos factores dietéticos, como por ejemplo el zumo de pomelo, pueden inhibir elCYP3A4 y/o la Pgp, dando lugar a una mayor o menor biodisponibilidad que en muchos casos puede ser de importancia clínica.
En la fase de distribución, además de la unión a proteinas plasmáticas y otros factores ya ampliamente conocidos, ahora sabemos que existen tambien bombas transportadoras (Pgp y otras no tan conocidas) que
determinan una mayor o menor capacidad de extrusión de fármacos des388...