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Metformina
¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?

13º Curso Internacional de Diabetes
Mellitus.
Morelia, Marzo 2014
Dr. José Roberto Gómez Cruz

Historia del desarrollo de Metformina

Descubrimiento de metformina
Como agente antidiabético
Jean Sterne, Paris, Francia

1ª sintesis Metformina
Werner y Bell
Dublin

Se incorpora
uso de biguanidas
En Europa, Latinoamerica
y CanadaLanzamiento
Glucophage
En Francia

1ª línea de terapia

Se incorpora su uso
en USA

1922 1927

1959

1960-1970

Uso de
fenformina
En USA y Europa

1978

1980

1995

Se retira Fenformin por alto
riesgo de acidosis láctica,
metformina en USA

Terapia de
Combinación

1998 2000 2007 2008…

UKPDS
Efectos
antiaterogénicos

Metformina, mecanismo de acción
Reduce la
gluconeogénesis
lipogénesis

Activación
AMPcinasa

Activa la ON
sintetasa

Inhibe
Neoplasia

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

MTF, mecanismo de acción
Glucagón
Glucagón

Metformina
Metformina

OCT1

NADH

Receptor
Glucagón

Adenilato ciclasa

ATP

AMPc

ATP

PKA

Núcleo

Expresión de genes
lipogénicos

AMPK

Glucosa
Glucosa 6 P
Fructosa 6 P

AMP

Síntesis de lípidos y
colesterol

Glut2

Otros
blancos

Fructosa 1,6 BPFosfoenólpiruvato
Oxaloacetato
Piruvato

Expresión de genes
gluconeogénicos

Diabetologia. 2013; 56:1898-906

UKPDS
Descenso de HbA1c
Insulin
Chlorpropamide
Glibenclamide

10

Metformin
Conventional

9
8
7
6
0

0

3

6
9
12
Years from randomisation

15

UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

UKPDS
Desenlaces clínicos
Metformina
(n= 342)

Cambio en el riesgo
Mortalidad general
36%
Muertes relacionadas a
42%
DM

P0.011
0.017

Cualquier desenlace
relacionado con
diabetes

32%

0.0023

Infarto al miocardio

39%
41 %

0.01
0.13

AVC

UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

Mortalidad asociada a la monoterapia
con sulfonilurea comparado con
metformina
• Estudio retrospectivo. Clinical
Practice Research Datalink (CPRD).
10% de pacientes del UK
• Pacientes: Diabéticos tipo 2, que
iniciaron tratamiento del 2000 al2012
• Desenlace: Mortalidad.
Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

MFT vs SU mortalidad
Cohorte

Pacientes

Eventos

Tasa de 
eventos

RR
(IC 95%)

MFT

76,811

3,209

4.1

0.30

SU

15,687

2,172

13.8

(0.290.32)

MFT

8,836

739

8.36

0.66

SU

8,836

1,121

12.6

(0.60.72)

NNT: 23
Modificado de Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

Metformina, mecanismo de acción,
Activación de óxidonítrico
Activación de
AMP cinasa

Reduce la
gluconeogénesis
Aumenta la
relación
AMp/ATP

Disminuye la
degradación
del AMP

Activa la ON
sintetasa

Neoplasia

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

MTF y endotelio

Activa la ON sintetasa
favorece la vasodilatación
Inhibe la adhesión
de monocitos
a las células
endoteliales

Disminuye la adhesión,
activación y agregación
plaquetaria

Gargiulo P etal. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159
Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med, Julio 2002;137:25-33
Caballero AE et al. J Clin Endocrinol Metab, Agosto 2004;89:3943-3948
De Jager J et al. J Intern Med, Enero 2005;257:100-109
Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237
Mamputu JC et al. Br J Diabetes Vasc Dis, Julio/Agosto 2003;3:302-310
Bruun JM et al. JClin Endocrinol Metab, Abril 2005;90:2282-2289

MTF y Corazón
Previene el daño por
reperfusión
Limita el tamaño del
infarto

Reduce la expresión de
colágena, previene la
fibrosis cardiaca.

Preserva la viabilidad del
miocito y posiblemente
prevenga el remodelamiento
y la falla cardiaca
Curr Cardiol Rep 2013; 15: 327

MTF y Corazón
SICA
SICA e
e IAM
IAM

MTF

Enfermedad
Enfermedad CoronariaCoronaria Estable
Estable

Insuficiencia
Insuficiencia cardiaca
cardiaca

Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

MTF en DM y SICA o IAM
• Estudios observacionales
Autor

Diseño

Comparador

HR

IC 95%

Inzucchi. 2005

Cohorte
retrospectiva.

Cualquier
agente

0.92

0.81-1.06

Jorgensen.
2010

Cohorte
retrospectiva
Danés

Cualquier SU

0.80

0.71-0.88

Jorgensen.
2011

Base de datos
Nacional
Danés...