26 hidroxicolesterol

26-Hidroxicolesterol: síntesis, metabolismo y actividades biológicas.

Resumen colest-5-eno-3β, 26-diol (26-hidroxicolesterol) es sintetizado por la enzima mitocondrial P-450 que parece estar ampliamente distribuida en los tejidos. Junto con otros C-27 esteroides intermediarios, éste es transportado hacia el hígado y metabolizado por los ácidos biliares. Aunque el 26-hidroxicolesterol estransportado por lipoproteínas plasmáticas, como el ester de acido graso, ni el ensamblaje y orientación con las lipoproteínas ni su mecanismo de transporte a través de la membrana sinusoidal del hígado es conocido. Estudios de cultivos celulares indican que el 26-hidroxicolesterol puede inhibir tanto la síntesis del colesterol como la actividad del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL).También ocurre la inhibición de la síntesis de ADN y puede que no esté relacionada con la reducción en la actividad de HMG-CoA reductasa. La relación de estas actividades in vitro para el rol fisiológico del 26-hidroxicolesterol requiere ser aclarado. Una pista con respecto a su rol biológico es el conocimiento de que disminuyó notablemente la actividad de 26 hidroxicolesterol pareciendo ser la basemolecular de la santomatosis cerebrotendinosa, un error congénito del metabolismo caracterizado por una disminución significativa de 26-hidroxilasa y síntesis de acido biliar y un aumento en la síntesis de colesterol. -Javitt, N. B. 26-Hydroxcholesterol: synthesis, metabolism, and biologic activities. J. Lipid Res. 1990. 31: 1527-1533.

Colest 5-eno 3β,26-diol es comúnmente conocido como26-hidroxicolesterol. Es sabido que este compuesto normalmente circula en plasma (1-3) y una enzima que cataliza esta síntesis desde el colesterol está presente en el hígado humano (4). Recientemente, el ARNm que codifica para la síntesis de la enzima fue identificado en una variedad de tejidos (5), un hallazgo indica que este hidroxisterol es ampliamente distribuido.

Estudios in vitro indican que el26-hidroxicolesterol tiene un numero de actividades biológicas potentes (6-9). Aunque esto ha sido difícil para establecer, sobre la base de estudios in vivo, que aquellas actividades tengan una contraparte fisiológica, actualmente se cree que la ausencia virtual de la actividad de 26-hidroxicolesterol para esteroles C-27 es la base molecular de un error congénito del metabolismo descritofenotípicamente como santomatosis cerebrotendinosa (10). Como consecuencia ocurre la disminución de la síntesis 26-hidroxicolesterol y acido biliar y el aumento en la síntesis de colesterol, junto con la deposición de tejidos y ateroesclerosis acelerada.
La interrelación de estos eventos metabólicos requiere aclaración.

El propósito de esta revisión es resumir el conocimiento que ha sido acumuladocon lo que respecta al 26-hidroxicolesterol, con particular énfasis en los temas críticos que requerirán ser resueltos antes que su rol en el metabolismo humano puedan ser definidos.

Nomenclatura

Existen dos estereoisómeros, (25R) y (25S)-26 hidroxicolesterol, (Fig 1). El isómero (25R), compuesto de origen natural, es conocido como colest-5-en-3β,27-diol en un esquema alternativo denomenclatura (11). La base del isomerismo es que los grupos isopropil metil del colesterol no son equivalentes y la oxidación estereoespecífica de solo uno de estos grupos causa el carbono C-25 para convertirse en asimétrico. Debido a que el modelo tridimensional del metabolito no es superponible a su imagen especular, el carbono C-25 del colesterol es denominado como un centro proquiral.


Fig1.Estereoquimica del 26-hidroxicolesterol. El C-25 del 26-hidroxicolesterol es un centro proquiral puesto que la sustitución estereoespecifica de los grupos metilos terminales, designados pro-R y pro-S, rinde dos diateroisomeros. La fracción mitocondrial del hígado hidroxila el grupo metil del colesterol en posición C-27 (grupo 25 proS metil); sin embargo por convención, el producto es usualmente...