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La vía de Hedgehog: embriogénesis y enfermedad
MARÍA ÁNGELES ROS LASIERRA

RESUMEN
En este trabajo pretendemos dar una amplía visión de las funciones biológicas de las proteínas Hedgehog y de su participación en el complejo e intricado sistema de señalización intercelular. Aunque la vía de señalización de Hedgehog (Hh)
se descubrió y estudió primeramente debido al importante papel que desempeñadurante el desarrollo embrionario, más recientemente se ha puesto de manifiesto
su implicación en una gran variedad de tumores y en el mantenimiento de las
células madre de algunos tejidos. Esto hace que el comprender y dominar en lo
posible la señalización Hh sea de tremenda importancia para la salud humana.

SUMMARY
Our goal is to present a wide view of the biological functions of Hedgehogproteins and their participation in the complex and intricate system of intercellular signaling. Hedgehog signaling cascade was first discovered and studied in the context
of embryonic development where it plays an essential role. More recently, the involvement of Hedgehog (Hh) signaling in the development of a variety of tumors
and in the homeostasis of adult tissues was also unraveled. Therefore,understanding and controlling Hh signaling is of tremendous importance for human health.

INTRODUCCIÓN
Los mamíferos presentan tres genes de la familia Hedgehog que reciben el
nombre de: Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) y Desert hedgehog

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MARÍA ÁNGELES ROS LASIERRA

(Dhh). Son homólogos del gen Hedgehog (Hh) de Drosophila (la mosca de la
fruta) que fue el primer miembro de la familiaen ser identificado (1). Hh debe
su nombre al aspecto externo de la larva de la mosca mutante que, debido a la
disposición de los dentículos, recuerda a un erizo. Aunque Hh se identificó en
un screening mutagénico realizado en 1980, su clonación no ocurrió hasta 1992
(2, 3) siendo seguida rápidamente por la clonación de sus homólogos en vertebrados (4, 5, 6). Hh presenta una mayor homología conDhh, mientras que Shh
e Ihh están más próximos entre sí, lo que se supone ha sido el resultado de una
duplicación génica más reciente (7).
La familia de proteínas Hh desempeña funciones esenciales principalmente durante el desarrollo embrionario, pero también en el mantenimiento y regulación de algunas células madre en el organismo adulto y en el desarrollo de
muchos tumores humanos (8, 9, 10). Sonmoléculas de señalización intercelular que tienen la capacidad de señalizar a larga distancia (múltiples diámetros
celulares) y de una manera dependiente de concentración (7).
Las proteínas Hh se sintetizan en forma de un precursor que requiere de un
importante procesamiento post-traducional para generar el ligando activo. Este
procesamiento incluye su digestión autocatalítica y una doblemodificación lipídica. Aunque nuestros mayores conocimientos sobre la vía de señalización de Hh
derivan de los estudios llevados a cabo en Drosophila, los componentes principales de los procesos de producción, secreción, difusión, recepción y transducción
de la señal de estás proteínas están muy conservados evolutivamente (revisado en
7, 11, 12). Por ello y en aras de simplificar la descripción, en estetrabajo usaremos el término Hh para referirnos a cualquier miembro de la familia en todos
aquellos aspectos en los que no existan particularidades importantes entre ellos.

SÍNTESIS, PROCESAMIENTO Y DIFUSIÓN DE HEDGEHOG
La proteína Hh se sintetiza como un precursor de 45 kD que sufre una hidrólisis intramolecular catalizada por su porción C-terminal lo que origina dos
fragmentos peptídicos. Elpéptido C-terminal es de 25 kD y carece de actividad
biológica siendo el fragmento N-terminal, de 19 kD, el que posee toda la actividad biológica conocida de Hh (Fig. 1). A este fragmento se le suele denominar HhN. Asociado a la hidrólisis del precursor, se produce la unión covalente
de una molécula de colesterol al extremo C-terminal de HhN que pasa a denominarse HhNp (p de procesado; 13). La...