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Tres distrofias musculares: Pérdida de vinculación de la matriz extracelular del citoesqueleto
Distrofias musculares son un grupo de enfermedades que principalmente afectan el músculo esquelético y se caracterizan por debilidad y desgaste muscular progresivo. Al aunque estas enfermedades han sido clínicamente reconocidas por varios años, sólo recientemente se han identificado defectos genéticosen un número de distrofias musculares. Uno de los más importantes avances en la comprensión de la genética molecular de enfermedades neuromusculares ha sido la clonación del gen que codifica la distrofia, la proteína ausente en los músculos de los pacientes (DMD) de la distrofia muscular de Duchenne. En los últimos años, se ha estudiado el papel de distrofina en los músculos esqueléticos y variasproteínas asociadas de distrofina (DAPs) han sido identificados . Componentes del complejo distrofina-glucoproteína ahora se caracterizan, y evidencia está empezando a indicar que las proteínas de este complejo pueden ser responsables de otras formas de distrofia muscular. La presente revisión se centra en la base molecular de tres distrofias musculares (DMD, infancia grave distrofia muscularrecesiva autosómica [SCARMD] y distrofia muscular congénita [CMD]) que puede ser causado por interrupciones en el complejo distrofina-glucoproteína, que normalmente se une el citoesqueleto de subsarcolémicos a la matriz extracelular en el músculo esquelético.
DMD y Distrofia Muscular de Becker
DMD y Becker distrofia muscular (DMO) son enfermedades recesivas ligado al cromosoma X que son causadas pormutaciones en el gen DMD (revisado por Hoffman y Kunkel, 1989). El gen DMD es un gen muy grande y complejo que contiene al menos cinco promotores, que regulan la expresión de tres isoformas de distrofina (~ 427 kDa) y dos proteínas más pequeñas de 71 kDa (DP71) y 116 kDa (DP116) (revisado por Ahn y Kunkel, 1993). La isoforma 427 kDa de distrofina, expresada en músculo y cerebro, consta de cuatrodominios estructuralmente distintos (el dominio de Unión a actina amino terminal, el dominio de la barra de espectrina-como grande, el dominio de ricos en cisteína y el único dominio carboxi-terminal). Distrofina está localizada en el sarcolema en músculo esquelético normal, pero está completamente ausente en el músculo de pacientes DMD y en dos modelos animales de DMD, mdx ratones y grmd perros.Formas mutantes de distrofina que carecen los dominios ricos en cisteína y carboxi-terminal o el dominio de Unión a actina amino terminal también resultar en un fenotipo DMD. El fenotipo de DMO más leve generalmente resulta de mutaciones en el marco que resultan en la expresión de distrofina de menor abundancia, tamaño más pequeño o ambos. La importancia global de los dominios amino ycarboxi-terminal (rica en cisteína y carboxilo) de distrofina es apoyada por la existencia de casos leves de DMO en que se expresa una molécula de distrofina más corta que conserva estos dominios.
Complejo distrofina-glucoproteína: Un Receptor novela laminina une el citoesqueleto y matriz extracelular Basado en homologías a- actinina y espectrina y de su localización en el sarcolema, distrofina fue propuestopara ser una proteína del citoesqueleto de membrana (Hoffman y Kunkel, 1989). Sin embargo, la función exacta de distrofina en el músculo esquelético no fue revelada por su estructura primaria. Experimentos bioquímicos iniciales demostraron asociación aluz de distrofina con sarcolemales glicoproteínas y sugirieron que distrofina estuvo involucrado en el anclaje de las proteínas sarcolemales alcitoesqueleto subyacente (Campbell y Kahl, 1989). Posteriormente, adystrophinglycoprotein complejo fue purificado por centrifugación en gradiente de sacarosa en forma de un grande (~ 18S) complejas y se demostró que contienen varias proteínas sarcolemales novela y componentes de glicoproteína (Ervasti et al., 1990; Yoshida-y Ozawa, 1990) (tabla 1). Caracterización estructural y funcional de...