abcedario

7. Otros inhibidores de la TI no nucleósidos
Forman un grupo bastante heterogéneo en cuanto a su estructura,
pero poseen unas características que los diferencian de los inhibidores
de la TI análogos a los nucleósidos. Ejercen una supresión altamente
selectiva frente a la replicación del VIH-1, no siendo activos frente al
VIH-2 u otros retrovirus. No requieren metabolización intracelular aformas activas y actúan directamente sobre la TI de forma no competitiva.
Son independientes del sistema enzimático de fosforilación celular
y su actividad inhibitoria de la TI no puede ser sobrepasada por
competición del conjunto de desoxinucleótidos. También es característica
de ellos la rapidez con que desarrollan resistencias.
Los primeros compuestos de este grupo fueron los HEPT y TIBO,luego les seguirían los derivados de la piridinona, de la piperazina (delavirdina
y otros), TSAO, lovirida y la nevirapina descrita en el apartado
anterior, por ser el único derivado de este grupo actualmente comercializado;
otros dos fármacos se encuentran en fases avanzadas de
ensayos clínicos: loverida y delavirdina.
La loverida (-APA) es un compuesto racémico que contiene igualproporción de dos enantiómeros. Su CI50 sobre el VIH-1 es de 4-40 nM
y tiene un alto índice terapéutico in vitro. Se metaboliza en el hígado
(citocromo P-450) y se elimina por heces (85 %). Tiene escasa toxicidad,
habiéndose descrito principalmente alteración de las transaminasas.
Interacciona con fármacos inhibidores del citocromo P-450 (ketoconazol,
itraconazol, etc.). Las dosis empleadas en losensayos clínicos
son de 100 mg/8 horas. Se encuentra sometida a ensayos clínicos en combinación
con análogos nucleósidos.
La delavirdina (BHAP U-90152) está en fase III de ensayos clínicos,
asociada a análogos nucleósidos con los que actúa sinérgicamente.
Las reacciones cutáneas (incluso algún caso de síndrome de Stevens-
Johnson) parece que son su principal toxicidad.
En la actualidad, yaexisten nuevas generaciones de fármacos inhibidores
de la TI no nucleósidos en fases muy iniciales de ensayos clínicos
(trovirdina, quinoxalinas, 5-cloro-3-fenilsulfonil-indol-2-carboxamida,
DMP-266, MKC-442, etc.) con la ventaja de que al parecer no
presentan resistencias cruzadas con los de primera generación.
B. INHIBIDORES DE LA PROTEASA
La proteasa del VIH desempeña un papel importanteen su ciclo replicativo. A partir del ARN viral se forman
las poliproteínas o precursores proteicos gag y gag-pol,
derivados de la traducción de dichos genes. Corresponde
a la proteasa del VIH el procesamiento de estas poliproteínas
para dar lugar a la aparición de las proteínas estructurales
y de las enzimas virales, en la última fase del
ensamblaje viral (fig. 71-4). La inhibición de laproteasa
lleva consigo la formación de partículas virales desorganizadas
estructural y funcionalmente y, por tanto, sin capacidad
infectante.
Esta proteasa es un homodímero simétrico, formado por dos cadenas
idénticas de 99 aminoácidos que se combinan formando un solo sitio
activo. Es una proteasa aspártica que difiere estructuralmente de las
proteasas aspárticas humanas (renina, catepsinas Dy E, etc.). Se conoce
bien su estructura terciaria y constituye una diana ideal para diseñar
sustancias capaces de inhibirla (fig. 71-5B). De hecho, se han diseñado
más de 300, pero sólo las más específicas, aquellas que inhibían
bien la proteasa del VIH sin inhibir las humanas, pasaron a la fase de
ensayos clínicos.
Los inhibidores de la proteasa son activos frente al VIH-1 y al VIH-
2,incluyendo cepas resistentes a los análogos nucleósidos. Son activos
a concentraciones nanomolares, por lo que disponen de un amplio índice
terapéutico. No necesitan procesamiento intracelular y son activos
frente a células infectadas aguda o crónicamente, incluyendo los macrófagos.
Su biodisponibilidad oral es escasa, se unen en proporción elevada
a proteínas plasmáticas, lo que dificulta...