Acrondroplasia

Acondroplasia
La acondroplasia es un trastorno genético que se presenta en 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos.1 Se trata de un trastorno del crecimiento óseo; de hecho, el nombre de la enfermedad proviene de 3 vocablos griegos (a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo),2 es decir, sin crecimiento normal del cartílago. Es el tipo más frecuente de enanismo que existe,caracterizado por un acortamiento de los huesos largos y mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, lo que da un aspecto un tanto desarmónico: macrocefalia, piernas y brazos cortos y un tamaño normal del tronco, entre otras desirregularidades fenotípicas.
Etiología genética
La causa de esta enfermedad es una mutación en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimientofibroblástico (FGFR3), localizado en el cromosoma 4. Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales,3 donde dos pares de bases complementarias del DNA se intercambian:
• Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por adenina. En el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación.4
• Mutación G1138C: tiene lugar elcambio de guanina por citosina, también en el nucleótido 1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.4
En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la misma: el cambio del aminoácido arginina por una glicina.
Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica dominante, cuando hayantecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y por una mutación de novo, con padres sanos (es la causa más frecuente, hasta en el 90% de los pacientes).5
Herencia genética
La herencia de la enfermedad es autosómica dominante lo que significa que, para padecerla, basta con que se herede el gen mutado de, al menos, uno de los progenitores. Las posibilidades genotípicas y sucorrespondencias fenotípicas, son las siguientes:
• Homocigoto enfermo (G1138A/G1138A):6 es la forma más grave de la enfermedad y suele ser letal durante el período neonatal. Para que tenga lugar este hecho, es necesario que ambos progenitores tengan la enfermedad (heterocigotos, pues los homocigotos no sobreviven) y se da en el 25% de las parejas acondroplásicas.5 7
• Heterocigoto (G1138A/alelonormal):6 a este genotipo se puede llegar desde dos supuestos posibles. Si ambos padres tienen acondroplasia, la posibilidad de que el hijo sea heterocigoto para la enfermedad es de un 50%; pero también hay un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad cuando sólo uno de los progenitores tiene acondroplasia.5
• Homocigoto sano (alelo normal/alelo normal): desde el punto de vista mendeliano, tres sonlas posibilidades que pueden dar lugar a este genotipo: 1. Un 25% de probabilidad cuando los dos padres son acondroplásicos. 2. Si sólo uno de los progenitores lo es, la probabilidad sube al 50%. 3. Ambos padres sanos.
Mutación de novo
En torno al 80% de los afectados de acondroplasia no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. El motivo son mutaciones espontáneas o de novo (G1138A oG1138C) que afectan a la línea germinal paterna. Son, por tanto, mutaciones que ocurren en los gametos del padre (espermatozoides) o de la madre (óvulos) durante la espermatogénesis. Estas alteraciones se dan, como su nombre indica, de forma espontánea, lo que implica un desconocimiento de su causa; sin embargo, numerosos estudios parecen constatar una relación de la mutación de novo con la edad delpadre en el momento de la fecundación, de tal manera que tener más de 35-40 años parece suponer un factor de riesgo para tener un hijo acondroplásico. La frecuencia de aparición de la acondroplasia se distribuye de igual manera entre individuos de ambos sexos y de cualquier raza.8
Fisiopatología
El FGFR3 pertenece a una familia de receptores celulares llamada receptores tirosin quinasa...