Adn Y Arn

EDITORIAL

OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO, APTÁMEROS
Y ARN-Si: PROMESAS PARA EL TRATAMIENTO
DE ENFERMEDADES OCULARES
ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES, APTAMERS AND SiRNA:
PROMISES FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISEASES
FATTAL E1, BOCHOT A1

Las diferentes estrategias de inhibición de la
expresión genética se han aplicado en muchas indicaciones terapéuticas, entre ellas el tratamiento de
lasenfermedades oculares. De hecho, la liberación
intraocular de ácidos nucleicos tales como los oligonucleótidos contrasentido, los aptámeros y los
«pequeños ácidos ribonucleicos entrometidos»
(small interfering RNA, siRNA) ha generado un
gran interés en los últimos años. Entre los abordajes
terapéuticos prometedores se encuentra la tecnología contrasentido: los oligonucleótidos son diseñadospara ser complementarios a una secuencia ARN
determinada, de forma que pueden unirse a dicha
secuencia objetivo y parar la producción de proteínas no deseadas. Esta selectividad genética permite
el diseño de drogas dirigidas a una diana y por tanto la producción de terapias más efectivas y menos
tóxicas. La primera y única droga contrasentido en
el mundo, aprobada en noviembre de 1998 por laFood and Drug Administration (FDA), ha sido
Vitravene®, un oligonucleótido descubierto por
ISIS para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Vitravene®
fue comercializado por Novartis Ophthalmics y
salió al mercado simultáneamente a otras medicaciones potentes para el SIDA. Aunque cambiaba el
curso de laenfermedad, los pacientes actualmente
rara vez desarrollan CMV y las ventas de Vitravene® han sido extremadamente bajas. Además, se ha
demostrado que Vitravene® induce inflamación
ocular como uno de sus principales efectos secundarios. A pesar del fracaso de Vitravene®, la com-

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pañía ISIS produjo otro oligonucleótido contrasentido que fue autorizado para iCo Therapeutics. Es
un inhibidorcontrasentido de la quinasa c-Raf, una
importante enzima en la vía de transducción de la
señal desencadenada por el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y otros factores de crecimiento importantes. En estudios preclínicos, la
inhibición contrasentido de la quinasa c-Raf se asoció a una reducción en la formación de neovasos en
el ojo, lo que sugería que la inhibición de dichaenzima podría ser útil en el tratamiento tanto de la
degeneración macular asociada a la edad (DMAE)
como de la retinopatía diabética (1).
Otro tipo de moléculas que inhiben la expresión
genética son los aptámeros. Éstas son moléculas de
ácido desoxirribonucleico (ADN o DNA) o ribonucleico (ARN o RNA) que han sido seleccionadas de
una muestra aleatoria basándose en su capacidad
para ligarse aotras moléculas. Los aptámeros pueden ligar ácidos nucleicos, proteínas, pequeños
componentes orgánicos e incluso organismos enteros. Estas novedosas moléculas han demostrado un
gran potencial en el tratamiento de enfermedades
oculares. La FDA ha aprobado recientemente
Macugen® (una inyección de pegaptanib sódico),
descubierto por Eyetech Pharmaceuticals, Inc.
Macugen® ha sido diseñado paratratar la DMAE
exudativa o «húmeda» (Partner Pfizer Inc. comercializará la droga). Este nuevo medicamento es un
aptámero anti-VEGF pegilado, un ácido nucleico de
una sola cadena que se une a la proteína 165 VEGF,
el tipo específico de VEGF que determina el crecimiento de los neovasos anómalos. En la forma exu-

UMR CNRS 8612, School of Pharmacy, University of Paris-Sud. 5 Rue Jean-BaptisteClément, 92296 Châtenay-Malabry, France.
E-mail: elias.fattal@cep.u-psud.fr

dativa de la enfermedad, esos neovasos sangran y
causan pérdida de visión o incluso ceguera. Macugen® actúa como un antagonista y bloquea la unión
del VEGF a su receptor (2).
Un abordaje más reciente para marcar el RNA
mensajero (mRNA) es el uso de los siRNA. Éstos
son ácidos nucleicos de doble cadena con 21-23...