Adrenoleucodistrofia

ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL CROMOSOMA X

ANDREA VERONICA DOMINGUEZ
año 2010

ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL CROMOSOMA X

DEFINICIÓN:La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma x (ADLX) es una enfermedad genéticamente determinada, autosómica recesiva ligada al cromosoma x asociada a acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga((VLCFA) secundaria a un defecto en la beta-oxidación peroxisomal con disfunción progresiva de la corteza suprarrenal y la sustancia blanca del sistema nervioso.
La ADLX fuedescripta por primera vez por Siemerling y Creutzfelt en 1923 y la llamaron Enfermedad de Addison- Schilder, el mecanismo de herencia autosomica recesiva fue propuesto por Fanconi en
1963. Blaw propuso el nombre de adrenoleucodistrofia y en 1970 Schaumburg y Col. Presentaron una revisión de los 49 casos propuestos hasta es momento con 17 casos nuevos.

ETIOLOGÍA: La anomalía bioquímicacorresponde a una disfunción de la lignoceroil-CoA ligasa peroxisómica que cataliza la formación de CoA derivada de VLCFA . El gen alterado es ABCD1 que codifica una membrana peroxisómica(ALDP), hay más de 400 mutaciones , la mayoría de las familias tienen una exclusiva de su descendencia. Este gen se localiza en el cromosoma Xq 28, se desconoce el mecanismo por el que ALDP produce acumulación de VLCFAsaturados de cadena ramificada con una longitud de mas de 24 carbonos. El exceso de ácido hexacosanoico(C26:0) es la manifestación mas notable.

EPIDEMIOLOGIA: La incidencia varía según las series entre 1:100.000 hasta 1:20.000 varones y la incidencia convinada entre hombres y mujeres es de 1:17.000. Todas las razas están afectadas y generalmente en una misma familia hay diferentes fenotipos.ANATOMIA PATOLOGICA:
-ASPECTOS MOLECULARES: La ADLX es la forma más común de las enfermedades peroxisómicas. El gen mutado está localizado en el cromosoma Xq28, una región impar del cromosoma x que codifica la proteína ALDP(x-linked adrenoleukodystrophy protein), este gen tiene 20 Kd y consta de 10 exones. Se han descrito más de 200 mutaciones entoda su longitud, sin embargo no hay asociación entre el genotipo y el fenotipo.
Las mutaciones de este gen pueden ser del tipo delección o mutaciones puntuales a nivel de dominios transmembrana en la región de unión al ATP.
La proteína ALDP pertenece a una superfamilia de proteínas de membrana que se unen al ATP , su función no está completamente caracterizada, muestra relación con eltransporte de la proteína VLCFA-CoenzimaA sintetasa al interior de los peroxisomas. La inactividad de ALDP tiene como resultado la alteración de cinco enzimas peroxisomales originando la clínica antes de los diez años de edad.
La mayoría de las etapas de la síntesis de VLCFA sucede dentro de retículo endoplásmico; éstos acidos grasos son desdoblados dentro del peroxisoma por la enzima Beta oxidasa adiferencia de los acidos grasos de cadena corta(se metabolizan en mitocondrias). Durante la beta-oxidación en el peroxisoma, dos unidades de carbono son removidas de VLCFA mientras FADH2, NADH y H202 son producidos.
El resultado de la baja actividad de ALDP origina colapso de los ácidos grasos dentro del peroxisoma. Las enzimas de la vía de degradación son sintetizadas en los ribosomas libres enel citoplasma siendo transportadas posteriormente al peroxisoma, la primera enzima de esta vía es la CoA que se encarga de unir los grupos acetil de las cade3nas de ácidos grasos.
Al contrario de lo que se proponía inicialmente, la ALDX se produce por alteración en el transporte de VLCFA-Co-A a través de ALDP y no por falta de síntesis de la misma.
Los ácidos grasos de cadena larga poseen...