Agonismo Inverso

21 MAR 05 | Avances en la bio lo gía mo lecular

Receptores de la histamina, agonismo inverso y alergia
La mayor exploración científ ica de estos receptores nos permitirá entender mejor los procesos f isiopatológicos y lograr mejores intervenciones terapéuticas.

Desarrollo

Los neurotransmisores como la epinefrina, norepinefrina, acetilcolina y dopamina junto con varios mediadoresquímicos como la histamina y la serotonina forman parte de la Familia de Hormonas- amina o aminérgicas, con un grupo amino con carga positiva con el cual ejercen sus efectos biológicos. Al evolucionar estas moléculas también lo hicieron sus receptores y todos forman parte de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs). La estructura de estos receptores es muy parecida entre sí, por lo que enocasiones un agonista de un receptor puede también tener efecto sobre otro receptor de este grupo. De hecho, fue esta capacidad lo que permitió a Staub y Bovet encontrar por serendipia al primer antihistamínico (Trimoxietildietilamina o Compuesto 929F) en 1937 buscando un medicamento anticolinérgico. Conforme se fue conociendo mejor la estructura molecular de estas substancias y de sus receptoresse pudo buscar mayor selectividad de acción sobre un tipo especial de receptores, sin embargo aún en los medicamentos más modernos, si se exceden las dosis recomendadas es posible encontrar efectos indeseables por tener efecto sobre otros receptores de la misma familia. Receptores de Histamina Hasta el momento actual se han encontrado 4 subtipos diferentes de receptores para Histamina en humanos(H1, H2, H3 y H4). Los 4 subtipos pertenecen a la familia de GPCRs. Son proteínas integrales de la membrana y están formados por una cadena en forma de serpentina que entra y sale 7 veces de la membrana. En su extremo extracelular se encuentra el sitio para acoplar al ligando (histamina o agonista o agonista inverso) y en el extremo intracelular se encuentra asociado a una proteína G la cual a suvez está formada por 3 subunidades (alfa, beta y gamma) las cuales se pueden asociar (abg) o disociar (a - bg) dependiendo de la actividad del receptor. Acoplado a la subunidad alfa se encuentra una molécula de GDP de baja energía que se puede fosforilar a GTP de alta energía cuando se disocia la subunidad alfa del heterodímero beta/gamma y actúa sobre una enzima "blanco".

Receptores H1 En elbrazo corto del cromosoma 3 (3p) se encuentra codificada la información para la síntesis de estos receptores. La unión de la histamina a los receptores H1 estimula a la Fosfolipasa C (PLC) la cual a su vez cataliza a los fosfolípidos de las membranas para obtener 2dos. mensajeros: inositol trifosfato (IP3) y
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diacilglicerol (DAG). Estos mensajeros activan la cascada de laProtein cinasa C y la movilización del calcio intracelular permitiendo que se activen microtúbulos y microfilamentos del citoplasma para transportar gránulos con diferentes moléculas en su interior y eventualmente ser expulsados de la célula para ejercer algún efecto sobre las células vecinas. También se ha encontrado que el receptor H1 puede estar asociado a otras fosfolipasas como la PLD einclusive la PLA-2. Recientemente también se ha encontrado que los receptores H1 pueden activar a través de los 2dos. mensajeros al Factor nuclear kB (NF-kB) el cual a su vez desregula genes en el DNA permitiendo la síntesis de varias citocinas y moléculas de adhesión para que se liberen o expresen sobre la membrana de la célula blanco. Los efectos de los receptores H1 se han relacionado fácilmente conlos síntomas y signos de diferentes enfermedades alérgicas. Rinorrea, prurito, estornudos y el edema que causa obstrucción nasal en la Rinitis alérgica. El lagrimeo, la hiperemia, el prurito y la quemosis en la conjuntivitis alérgica. En el asma los receptores H1 pueden ocasionar contracción del músculo liso bronquial y estimular la producción de moco en las glándulas pero este efecto es menor...