agonistas cesgados

Receptores siete-transmembrane (7TMRs), los objetivos moleculares más comunes de terapia de medicina moderna, críticamente son regulados por la b-arrestins, que tanto inhiben la señalización de Proteína de g clásica como inician la señalización de b-arrestin distinta. La interacción de Proteína de g y señales de b-arrestin en gran parte determina las consecuencias celulares de medicinas7TMR-apuntadas. Hasta hace poco, la eficacia de una medicina para el reclutamiento de b-arrestin, como se creía, era proporcional a su eficacia para actividades de Proteína de g. Este paradigma restringe 7TMR efectos de medicina a un espectro lineal de respuestas, en los límites de la inhibición de todas las respuestas al estímulo de todas las respuestas. Sin embargo, es ahora claro que ' influyó losligandos con criterio selectivo puede activar la Proteína de g o funciones de b-arrestin y así obtener efectos nuevos biológicos de aún bien estudiado 7TMRs. Aquí, hablamos del estado corriente de investigación de ligando b-arrestin-biased y las perspectivas para la tendencia de b-arrestin como un objetivo terapéutico. La consideración de tendencia de ligando podría tener influencias profundas sobre elcamino el acercamiento de científicos el descubrimiento de medicina 7TMR-apuntado.
Receptores siete-transmembrane (7TMRs), también sabido como la proteína de g acoplaron receptores (GPCRs), son la clase sola más grande de objetivo de medicina; ellos representan hasta el 50 % de medicinas actualmente comercializadas [1]. Como ellos son una familia de proteínas superficiales de célula capaces deatar una amplia diversidad de las moléculas que regulan casi cada proceso fisiológico, 7TMRs siguen siendo los objetivos de investigación y desarrollo significativa terapéutica. Sin embargo, el marco conceptual que es la base de la farmacología bien establecida de 7TMRs se desarrolla, y las preguntas están siendo levantadas sobre como podemos explotar 7TMR la biología para el desarrollo de nuevaterapéutica.
7TMR la función es mediada y modulada por dos mecanismos ubicuos y genéricos: Actividad de proteína de g y función de b-arrestin (la Figura 1). Agonists clásico (mirar el Glosario) atan el receptor y estabilice conformaciones que se aparean a y activan proteínas de G heterotrimeric; este activationleads a señalización del segundo mensajero canónica. Estos receptores activados tambiénestimulan y son sustratos para Gprotein-el receptor acoplado kinases (GRKs). Después phosphorylation por GRKS, receptores atan la b-arrestins, cual sterically prohíbe la remota señalización de Proteína de g. Esto limita la duración de señal de Proteína de g, causando la desensibilización de receptor. la b-arrestins también receptores de andamio a la maquinaria de tráfico de la membrana, y así causael receptor internalization de la superficie de célula y el secuestro de proteínas de G. Además, el andamio de b-arrestins las numerosas moléculas señaladas que son estimuladas por el receptor agonism. Así, como la b-arrestins apaga la Proteína de g señala, ellos simultáneamente pueden iniciar un segundo, el juego paralelo de señales.
Clásicamente, se pensaba que todo 7TMR las actividades tenidocorrelación; es decir el ligando que ata estimulado o inhibido todo el receptor funciona a un grado igual [5]. Bajo este paradigma de ' las eficacias correlacionadas, cualquier ensaye de 7TMR la función totalmente podría caracterizar todos los ligandos de un dado 7TMR como agonists lleno, agonists parcial, inverso agonists o antagonistas neutros. Sin embargo, pruebas acumuladas durante la décadapasada contradicen esta vista. El concepto más recientemente descrito de ' la tendencia de ligando, la capacidad de ligandos para con criterio selectivo estabilizar las conformaciones de receptor que estimulan o inhiben los subconjuntos de actividades de receptor, ha conducido a la comprensión que la farmacología de receptor es mucho más compleja y sutil que antes entendida. Esta revisión...